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05 | 開啟心篇章“遺傳性心肌病基因檢測(下)”
發(fā)布時間:2018-11-21 18:00:00來源:

肥厚型心肌病主要基因

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MYBPC3


基因全名為myosin-binding protein C,位于11號染色體上,編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C(cMyBP-C),是心肌的結(jié)構(gòu)蛋白,位于橫紋肌A帶C區(qū)。cMyBP-C就像一個“桶箍”,捆住粗肌絲,在維持肌小節(jié)結(jié)構(gòu)和心臟功能中起重要作用。在腎上腺素的刺激下,cAMP依賴的蛋白激酶(PKA)對cMyBP-C的磷酸化調(diào)節(jié)可能與心臟收縮相關(guān)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和左心室致密化不全,研究表明,約40%家族性肥厚型心肌病患者攜帶MYBPC3基因突變。


MYH7


基因全名為Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta,位于14號染色體,編碼心肌肌球蛋白重鏈7-β(MHC-β)。肌小節(jié)中粗肌絲由肌球蛋白構(gòu)成,肌球蛋白由兩條重鏈和四條輕鏈組成,分為頭域和尾域,以及連接頭尾的頸部,頭域是與肌動蛋白結(jié)合部位,利用ATP水解產(chǎn)生的能量,與肌動蛋白一起維持肌肉收縮;尾域與“貨物”分子相互作用;頸部連接頭尾域,并且調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈結(jié)合。MHC-β構(gòu)成了肌球蛋白的頭尾域,參與心肌收縮,并受肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)和細胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴張型心肌病,研究表明,約40%家族性肥厚型心肌病患者攜帶MYH7基因突變。


TNNT2 TNNI3


肌鈣蛋白由T(TNNT2)、I(TNNI3)、C(TNNC1)三亞基構(gòu)成,和原肌球蛋白一起通過調(diào)節(jié)鈣離子對ATP酶的活性來調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌鈣蛋白在抑制狀態(tài)(肌肉放松)下,肌鈣蛋白阻礙肌球蛋白與肌動蛋白結(jié)合位點;在激活狀態(tài)(肌肉收縮)下,肌質(zhì)膜鈣離子通道打開,鈣離子進入肌質(zhì)結(jié)合肌鈣蛋白,使其構(gòu)型改變暴露肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合位點,肌球蛋白結(jié)合肌動蛋白形成橫橋引起肌肉收縮。

TNNT2基因全名為Troponin T Type 2,位于1號染色體,編碼肌鈣蛋白TnT亞基,原肌球蛋白結(jié)合亞基,連接原肌球蛋白和肌鈣蛋白形成復(fù)合物;TNNI3基因全名為Troponin I Type 3,位于19號染色體,編碼肌鈣蛋白TnI亞基,結(jié)合肌動蛋白,固定肌球蛋白-肌動蛋白復(fù)合物。與TNNT2基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴張型心肌病,研究表明,約5%家族性肥厚型心肌病患者攜帶TNNT2基因突變;與TNNI3基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和限制型心肌病,研究表明,約5%家族性肥厚型心肌病患者攜帶TNNI3基因突變。


擴張型心肌病主要基因:

TTN


基因全名為Titin,位于2號染色體,編碼肌聯(lián)蛋白。肌聯(lián)蛋白是肌纖維中第三類豐富的蛋白質(zhì)。肌聯(lián)蛋白源自M線,并沿肌球蛋白纖維伸展,通過肌節(jié)的A帶,最后到達Z線。肌聯(lián)蛋白是高度彈性的分子,因此在肌收縮和舒張時保持肌球蛋白纖維位于肌節(jié)的中心,維持肌原纖維的完整性和穩(wěn)定性。與TTN基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴張型心肌病,研究表明,約10%-20%擴張型心肌病患者攜帶TTN基因突變。

LMNA


基因全名為Lamin A/C,位于1號染色體,編碼核纖層蛋白A/C。核纖層蛋白是核纖層組成部分,決定核的形狀和大小,在核裝配、染色質(zhì)組織、核膜和端粒動力學(xué)中起重要作用。與LMNA基因相關(guān)的疾病有擴張型心肌病和肢帶型肌營養(yǎng)不良,研究表明,約6%擴張型心肌病患者攜帶LMNA基因突變;

MYH7


基因全名為Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta,位于14號染色體,編碼心肌肌球蛋白重鏈7-β(MHC-β)。肌小節(jié)中粗肌絲由肌球蛋白構(gòu)成,肌球蛋白由兩條重鏈和四條輕鏈組成,分為頭域和尾域,以及連接頭尾的頸部,頭域是與肌動蛋白結(jié)合部位,利用ATP水解產(chǎn)生的能量,與肌動蛋白一起維持肌肉收縮;尾域與“貨物”分子相互作用;頸部連接頭尾域,并且調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈結(jié)合。MHC-β構(gòu)成了肌球蛋白的頭尾域,參與心肌收縮,并受肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)和細胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴張型心肌病,研究表明,約4.2%擴張型心肌病患者攜帶MYH7基因突變。


致心律失常性右室心肌病主要基因:

橋粒

橋粒是相鄰細胞間的一種斑點狀黏著連接結(jié)構(gòu)。其質(zhì)膜下方有盤狀斑,與10nm的中間絲相連,使相鄰細胞的細胞骨架間接地連成骨架網(wǎng)。心肌組織的結(jié)構(gòu)和功能完整性依靠橋粒的支持作用,在心肌組織中五種主要的橋粒蛋白分別為橋粒珠蛋白PG,橋粒斑菲素蛋白PKP,橋粒斑蛋白DSP,橋粒芯糖蛋白DSG,橋粒芯膠蛋白DSC。


PKP2

基因全名為Plakophilin 2,位于12號染色體,編碼橋粒斑菲素蛋白2。位于細胞橋粒和細胞核上,將鈣粘蛋白連接到中間纖維上,是細胞骨架蛋白。與該基因相關(guān)的疾病有致心律失常性右室心肌病,研究表明,在中國人群中約40%-55%致心律失常性右室心肌病患者攜帶PKP2基因突變。


DSG2 DSC2

DSG2基因全名為Desmoglein 2,位于18號染色體,編碼橋粒芯糖蛋白2;DSC2基因全名為Desmocollin 2,位于18號染色體,編碼橋粒芯膠蛋白2。二者是橋粒中的主要跨膜蛋白。為細胞黏附分子鈣粘蛋白家族的成員。參與盤狀斑與中間纖維的相互作用,介導(dǎo)細胞與細胞間的黏附作用。


DSP

基因全名為Desmoplakin,位于6號染色體,編碼橋粒斑蛋白。DSP是一個較大的啞鈴型分子,用他的中間螺旋桿區(qū)域構(gòu)成內(nèi)部致密斑,通過其C末端與中間纖維絲連接。其N末端與PKP和PG相互作用。


檢測意義

  • 對遺傳性心肌病患者進行早期診斷和鑒別診斷,通過生活方式干預(yù)和預(yù)防性治療,避免惡性心血管事件的發(fā)生;

  • 對確定有遺傳性心肌病風(fēng)險的家族成員進行早期篩查;

  • 可指導(dǎo)遺傳性心肌病患者進行生殖選擇,通過早期孕檢或移植前胚胎診斷等方法,避免下一代患病的風(fēng)險。 

適用人群

臨床診斷或疑似遺傳性心肌病的患者;

具有家族性心肌病史的家庭成員;

對于檢測到心肌病致病基因突變的患者的高危家屬,建議進行特定變異位點檢測。

檢測內(nèi)容

遺傳性心肌病基因檢測通常采用基因組合(gene panel)的檢測方法,涵蓋擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心率失常型右室心肌病、左室心肌致密化不全。

檢測項目分為

1. HCM:檢測42個肥厚型心肌病相關(guān)的致病基因;

2. DCM:檢測57個擴張型心肌病相關(guān)的致病基因;

3. ARVC:檢測11個心律失常型右室心肌病相關(guān)的致病基因;

4. LVNC:檢測12個左室心肌致密化不全相關(guān)的致病基因。


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