腫瘤靶向治療藥物自問(wèn)世以來(lái)一直都是很多腫瘤患者最后的希望。遺憾的是，死亡率其實(shí)比腫瘤更高的心血管病領(lǐng)域，卻遲遲未能出現(xiàn)如此有針對(duì)性的基因突變靶向藥。直到2021年 5月20日，Tenaya Therapeutics公司宣布該公司新藥TN-201獲得了FDA授予的孤兒藥資格（orphan drug designation, ODD）。

TN-201是一種潛在的治愈性、一次性、基于腺相關(guān)病毒 (AAV) 的基因療法，用于解決由肌球蛋白結(jié)合蛋白C3( MYBPC3 )基因突變引起的遺傳性肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy, HCM）。

MYBPC3基因突變可使成年人及兒童的心壁顯著增厚，進(jìn)而出現(xiàn)心律失常、心功能不全、心力衰竭，甚至心源性猝死。該基因的突變是 HCM 最常見(jiàn)的遺傳原因，約占 HCM 患者總數(shù)的19%，僅在美國(guó)就影響了約115,000名患者。目前的治療尚未解決潛在的遺傳原因，尚不能解決疾病的所有癥狀，也不能阻止疾病的進(jìn)展。

該公司公布的臨床前數(shù)據(jù)表明，在嚴(yán)重的小鼠心臟疾病模型中，接受TN-201（改良后的鼠源用藥物）治療后顯著逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、心臟功能障礙和電生理缺陷。這種疾病逆轉(zhuǎn)作用具有劑量依賴(lài)性，并且在單次治療后療效維持超過(guò)一年，與未治療組相比，具有更明確的生存益處，并且尚未發(fā)現(xiàn)其安全隱患。如果該藥最終上市，可能是繼Mavacamten之后HCM患者的又一福音。

根據(jù)2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association, AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology, ACC）發(fā)布的HCM診療指南，HCM是專(zhuān)指一類(lèi)由于肌小節(jié)蛋白編碼基因或肌小節(jié)蛋白相關(guān)基因變異，或病因不明的以左心室肥厚為表現(xiàn)的心肌疾病，需除外被證實(shí)為其它心臟疾病如系統(tǒng)性或代謝性疾病導(dǎo)致左心室肥厚的情況。  

現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)8個(gè)基因（MYH7、MYBPC3、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1）變異可導(dǎo)致HCM，而在中國(guó)人群中，MYH7和MYBPC3基因變異比例相當(dāng)，共占所有遺傳性肥厚型心肌病患者的80%，因此基因檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)是HCM管理的基石之一。

最新的指南建議HCM患者的一級(jí)親屬（任何年齡都可以）可通過(guò)基因檢測(cè)或影像學(xué)檢查進(jìn)行篩查。由于對(duì)家庭成員的篩查建議取決于檢測(cè)到基因變異的致病性，報(bào)告的致病性應(yīng)每2-3年重新確認(rèn)一次。盡管HCM從遺傳診斷到發(fā)病在家庭成員之間或不同家庭之間差異較大，基因型陽(yáng)性但表型陰性（正常）的人群仍需要持續(xù)監(jiān)測(cè)HCM是否發(fā)病以及是否發(fā)展至臨床階段。

參考文獻(xiàn)

1.Ommen SR, Mital S, Burke MA, et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. Nov 20, 2020 .

2.Supriya Shore, 2020 AHA/ACC Guideline for Hypertrophic Cardiomyopathy: Key Perspectives. acc.org. Nov, 20, 2020.

3.https://www.tenayatherapeutics.com/tenaya-therapeutics-receives-orphan-drug-designation-and-presents-pre-clinical-data-for-its-most-advanced-gene-therapy-product-candidate-for-genetic-hypertrophic-cardiomyopathy/

關(guān)于心肌病及相關(guān)檢測(cè)的更多介紹，詳見(jiàn)：

《肥厚性心肌病的家庭成員篩查應(yīng)從幾歲開(kāi)始？》

《從實(shí)例了解肥厚型心肌病》

《遺傳性心肌病基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用》

《05|遺傳性心肌病基因檢測(cè)（下）》

《04|遺傳性心肌病基因檢測(cè)（上）》

《柳葉刀最新研究：肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果前景光明》