背景 房顫(Atrial fibrillation,AF)是一種復(fù)雜的遺傳病,遺傳機(jī)制目前仍不清楚。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明心律失??赡芾^發(fā)于潛在的心房心肌病。考慮到許多基因在心房和心室中均有表達(dá),因此,推測(cè)與心室心肌病相關(guān)的基因也可能會(huì)引起心房心肌病,進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生?;诖耍狙芯恐荚谠u(píng)估“孤立性”房顫中與心室心肌病相關(guān)基因中的功能喪失(LOF)和拷貝數(shù)變異(CNV)的富集情況。 方法 對(duì)255例早發(fā)“孤立性”房顫患者(在缺乏已知臨床危險(xiǎn)因素的情況下60歲以前發(fā)生心律失常)進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。后續(xù)的分析僅限于主成分分析界定的195例歐洲血統(tǒng)患者,并集中在一組預(yù)先定義的43個(gè)與心室心肌病相關(guān)的基因。 結(jié)果 生物信息學(xué)分析顯示,在這195例患者中有6例攜帶LOF變異(3.1%),其中有3例發(fā)生在TTN基因上,剩下3例在NEXN、SDHA和CRYAB基因上;而 503例對(duì)照中有4例(0.79%)攜帶雜合LOF變異,分別發(fā)生在SYNE1、MYBPC3、ABCC9和MYH7基因上 [比值比:3.96;95%置信區(qū)間(CI):1.11-14.2;P = 0.033]。發(fā)生在AF隊(duì)列的LOF變異多為無(wú)義變異(4/6)和移碼變異(2/6),而對(duì)照組中則多為剪接變異(3/4)。此外,拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn),在這195例患者中有2例無(wú)關(guān)AF患者TTN基因上攜帶一個(gè)新的8521個(gè)堿基的雜合缺失,該變異經(jīng)Sanger測(cè)序和斷點(diǎn)驗(yàn)證證實(shí),且在4958例對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)。通過(guò)家系級(jí)聯(lián)篩查顯示,該變異在這兩個(gè)家系中均存在與“孤立性”AF共分離的證據(jù)。 結(jié)論 “孤立性”房顫病例富含心肌病相關(guān)基因中的罕見(jiàn)LOF變異,主要由TTN基因以及一種新的TTN基因上的缺失變異導(dǎo)致,這進(jìn)一步證明心房心肌病可能是房顫的遺傳亞型。研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào),在沒(méi)有明顯的心室心肌病的情況下,房顫可在這些變異的背景下發(fā)生。 創(chuàng)新點(diǎn) ?與健康對(duì)照組相比,“孤立性”房顫患者攜帶心肌病基因功能喪失(LOF)變異的幾率大約增加了4倍。 ?在2名無(wú)關(guān)房顫患者中發(fā)現(xiàn)了TTN基因上存在一個(gè)新的8521個(gè)堿基的雜合性缺失變異,而在4958例對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)該變異,這表明心肌病基因上的拷貝數(shù)變異在房顫發(fā)病機(jī)制中具有潛在作用。 參考文獻(xiàn) Lazarte J, et al, Enrichment of loss-of-function and copy number variants in ventricular cardiomyopathy genes in atrial fibrillation. Europace, 2021 Mar 3. 往期回顧: 《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》 《“醫(yī)體融合,預(yù)防卒中”——2020年世界卒中日》