遺傳性原發(fā)性?律失常綜合征和致?律失常性?肌病可導(dǎo)致其他健康個體的?臟驟停，但這些疾病的表型負(fù)荷在表型正常的??管?群中尚不明確。

該文對來自CATHGEN注冊研究（做過心臟導(dǎo)管的個體）的8574個個體進(jìn)行全外顯子組測序（Whole exome sequencing，WES）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）和分子病理學(xué)協(xié)會（AMP）的標(biāo)準(zhǔn)，鑒定了55個與心律失常相關(guān)的基因（與8種疾病相關(guān)）變異并評估其致病性。根據(jù)心律失常表型對攜帶致病性/可能致病性（P/LP）變異的個體進(jìn)行分組，并根據(jù)年齡、性別和遺傳起源將其與非攜帶者對照進(jìn)行1:5的匹配。通過深入的電子健康記錄審查對長期表型數(shù)據(jù)進(jìn)行注釋。

圖1.確定參與研究的個體和變異患病率的概述

注：陰影框表示被比較的群體特征和生存分析。MCVD：單基因心血管疾??；P/LP：致病/可能致??；QC：質(zhì)量控制；VUS：臨床意義未明變異；WES：全外顯子組測序。

圖2.CATHGEN中心律失常相關(guān)基因致病/可能致病變異的分布（做過心臟導(dǎo)管的個體）

注：條形圖顯示心律失常相關(guān)基因的致病/可能致病變異的數(shù)量，按相關(guān)的心律失常進(jìn)行分組。ARVC：心律失常性右室心肌病；BrS：Brugada綜合癥；HCM：肥厚型心肌??；LQTS：長QT綜合征。

在79個個體中發(fā)現(xiàn)了與5種心律失常相關(guān)疾?。ㄖ滦穆墒СＰ杂倚氖倚募〔　rugada綜合征、肥厚型心肌病、LMNA相關(guān)心肌病和長QT綜合征）的12個基因的58個P/LP變異。這些P/LP變異在心血管研究隊列中的外顯率分別為33%、0%、28%、83%和4%。與非攜帶者相比，與心律失常相關(guān)的P/LP變異攜帶者在心電圖、影像學(xué)和臨床表型上有顯著差異，但在生存率上無差異。FLNC、MYBPC3和MYH7中新型截短變異的攜帶者也出現(xiàn)了相關(guān)的心律失常性心肌病表型。具體詳情，請見圖1、2以及表1、2、3、4。

表1.CATHGEN研究的心律失常相關(guān)基因變異攜帶者的基本信息

表2.肥厚型心肌病相關(guān)致病/可能致病變異攜帶者的表型

表3.與LMNA有關(guān)的心肌病相關(guān)的致病/可能致病變異攜帶者的表型

表4.與心律失常疾病相關(guān)的基因

注：Inherited primary arrhythmia syndromes：遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征；Brugada syndrome：Brugada綜合征；Catecholaminergic polymorphic ventricular Tachycardia：兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速；Familial atrial fibrillation：家族性心房顫動；Long QT syndrome：長QT綜合征；Short QT syndrome：短QT綜合征；Arrhythmogenic cardiomyopathies：致心律失常性心肌??；Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy：致心律失常性右室心肌?。籋ypertrophic cardiomyopathy：肥厚型心肌??；Other arrhythmogenic cardiomyopathies：其他致心律失常性心肌病。

在心血管研究隊列中，心律失常相關(guān)基因的P/LP變異是相對常見的（1:108），并且在LMNA中最顯著。肥厚型心肌病相關(guān)的P/LP變異攜帶者與非攜帶者相比，在臨床結(jié)果上有顯著差異，而與其他心律失常相關(guān)的P/LP變異攜帶者僅在心電圖上存在差異。

圖3.不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測的圖表示，不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測的復(fù)雜性

注：CV：心血管疾病；SCA：心臟驟停。

確定先證者的致病變異對患者及其家屬的診斷、健康管理和預(yù)后都具有重要臨床意義（見圖3）。雖然基因檢測可以提高患者臨床診斷以外的遺傳性心臟病的診斷率，但基因檢測的概率性導(dǎo)致的不確定性可能存在一些弊端。