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急性髓系白血病的新藥治療（二）：FLT3抑制劑

發(fā)布時(shí)間：2020-05-27 19:00:00來源：

FLT3是成人和兒童AML患者中最常見的突變基因，F(xiàn)LT3是III類受體酪氨酸激酶家族的成員，F(xiàn)LT3抑制劑Midostaurin（咪朵妥林）和gilteritinib（吉列替尼）已被批準(zhǔn)用于FLT3突變的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia ，AML）。咪朵妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的療效顯著，推動(dòng)人們不斷探索更多新的、更有效的靶點(diǎn)抑制劑（包括吉列替尼）作為聯(lián)合化療的一線用藥。同時(shí)，在FLT3突變的復(fù)發(fā)性/難治性AML患者中，吉列替尼和其他新的FLT3抑制劑單一療法較挽救性化療的療效和安全性更好，但一部分FLT3突變的患者對(duì)吉列替尼無應(yīng)答或產(chǎn)生耐藥性。FLT3抑制劑與低甲基化藥物聯(lián)合用于造血干細(xì)胞移植患者的維持治療研究顯示出良好的應(yīng)用前景。其他新的聯(lián)合治療策略正在臨床研究階段。本文重點(diǎn)回顧AML中已批準(zhǔn)和正在研究階段的FLT3抑制劑，包括當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療和研究策略。

01索拉非尼（sorafenib）

移植后FLT3 TKI維持治療的益處目前仍存在爭(zhēng)議。2018年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，移植后使用索拉非尼維持治療是有益的。

SORMAIN試驗(yàn)中，F(xiàn)LT3-ITD突變陽(yáng)性的AML患者行造血干細(xì)胞移植后完全緩解（complete remission ，CR），1：1隨機(jī)接受索拉非尼或安慰劑維持治療。研究最終因低累積率而終止，但與安慰劑組相比，索拉非尼治療組患者的2年無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival ，RFS）顯著增加，索拉非尼組的無事件生存率（event-free survival ，EFS）為85.0%，而安慰劑組的EFS為53.3%（HR 0.39；95%CI 0.18-0.85；P=0.0135）。

02咪朵妥林（midostaurin）

2017年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)咪朵妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和柔紅霉素治療新診斷的FLT3突變陽(yáng)性的AML患者。研究表明，咪朵妥林聯(lián)合化療增加了AML患者的無事件生存率和總生存期。

RATIFY是一項(xiàng)咪朵妥林聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入717名18-60歲未經(jīng)治療的FLT3（ITD或TKD）突變陽(yáng)性的AML患者。患者隨機(jī)接受咪朵妥林或安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)7+3化療，并使用大劑量阿糖胞苷（HiDAC）鞏固治療。鞏固治療后完全緩解的患者使用咪朵妥林或安慰劑維持治療。結(jié)果顯示，兩組間的CR率、達(dá)到CR的時(shí)間無顯著性差異，但咪朵妥林組患者的EFS和總生存期（overall survival, OS）顯著增加。在FLT3突變亞型中的結(jié)果一致，包括TKD突變和具有高（>0.7）或低（0.05-0.7）等位基因頻率的ITD突變。此外，在異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）患者中，兩個(gè)治療組也顯示出EFS和OS的差異。因此，咪朵妥林聯(lián)合化療已成為新診斷的FLT3突變陽(yáng)性年輕成年AML患者的新標(biāo)準(zhǔn)療法。

移植后使用咪朵妥林維持治療也是有益的。Radius試驗(yàn)中， FLT3-ITD突變陽(yáng)性的成年患者行造血干細(xì)胞移植獲得首次完全緩解后，使用咪朵妥林或標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care, SOC）。SOC組和咪朵妥林組的估計(jì)復(fù)發(fā)率分別為24%和11%，咪朵妥林組的復(fù)發(fā)率相對(duì)降低46%。然而，這項(xiàng)研究的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的RFS中位數(shù)也沒有達(dá)到。

03奎扎替尼（Quizartinib, AC220）

奎扎替尼是第二代FLT3抑制劑，對(duì)野生型LT3和FLT3-ITD突變陽(yáng)性患者具有更好的療效和選擇性。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了2組AML患者：第一組納入難治性AML或年齡>60歲1年內(nèi)復(fù)發(fā)的AML患者；第二組納入二線化療或年齡>18歲行HSCT后復(fù)發(fā)或難治的 AML患者。在該研究中，第1組中56%的FLT3-ITD陽(yáng)性患者和第二組中46%的FLT3-ITD陽(yáng)性患者獲得了復(fù)合完全緩解（composite CR, CRc）。值得注意的是，接受奎扎替尼治療后實(shí)現(xiàn)CRc的FLT3-ITD患者再次復(fù)發(fā)，可能是由于獲得繼發(fā)FLT3-ITD激酶結(jié)構(gòu)域（KD）突變（包含 F691或D835突變）。這一結(jié)果表明奎扎替尼是通過靶向抑制FLT3-ITD發(fā)揮作用，而不是通過脫靶效應(yīng)，該研究證實(shí)FLT3-ITD是奎扎替尼的一個(gè)有效治療靶點(diǎn)。

隨后的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱb期研究評(píng)估奎扎替尼的2個(gè)較低劑量（30或60毫克/天，由于缺乏或失去反應(yīng)而升級(jí)至60或90毫克/天）在76例FLT3-ITD陽(yáng)性患者中的療效。兩組的CRc發(fā)生率均為47%，與使用更高劑量的奎扎替尼觀察到的CRc發(fā)生率相似。然而，奎扎替尼低劑量治療的大多數(shù)患者并沒有達(dá)到CR。低劑量組患者的QT間期發(fā)生率低于奎扎替尼高劑量組。在30 mg組和60 mg組患者中，CRc的中位持續(xù)時(shí)間均較短（4.2w vs 9.1w），且分別有61%和14%的患者出現(xiàn)由于缺乏或失去反應(yīng)而導(dǎo)致加量的現(xiàn)象。短暫的響應(yīng)時(shí)間和加量現(xiàn)象表明，快速進(jìn)展的抗藥性是低劑量奎扎替尼治療患者的一個(gè)問題。

奎扎替尼（60 mg）與挽救性化療比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（QuANTUM-R）結(jié)果顯示，與挽救性化療（salvage chemotherapy，SC）相比，使用奎扎替尼治療的FLT3-ITD 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治（relapsed/refractory ，R/R）AML患者的OS顯著延長(zhǎng)。該研究納入18歲以上FLT3-ITD陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)治療后首次復(fù)發(fā)或難治的AML患者， 2：1隨機(jī)接受奎扎替尼或SC方案。在23.5個(gè)月的中位隨訪中，奎扎替尼組的中位OS為6.2個(gè)月（5.3-7.2個(gè)月），而SC組的中位OS為4.7個(gè)月（4.0-5.5個(gè)月）?？婺峤M的移植率較好（32% vs 12%），表明移植率的提高可能是奎札替尼組存活率升高的一個(gè)因素。與以前的研究一致，奎扎替尼組的CRc持續(xù)時(shí)間較短，為12.1周(10.4- 27.1周)，且在治療組間的EFS差異不顯著。

奎扎替尼和化療藥物聯(lián)合的早期反應(yīng)率令人鼓舞。一項(xiàng)奎扎替尼聯(lián)合誘導(dǎo)鞏固化療的Ⅰ期研究結(jié)果顯示，新診斷AML患者的CRi為74%。一項(xiàng)奎扎替尼聯(lián)合低甲基化藥物（hypomethylating agent ，HMA）的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，55例FLT3-ITD突變陽(yáng)性患者的總體響應(yīng)率為75%，且 5例患者（9%）未檢出微小殘留病（minimal residual disease, MRD）。一項(xiàng)針對(duì)不適合化療的FLT3突變陽(yáng)性AML患者的隨機(jī)試驗(yàn) (NCT02752035)中，吉列替尼和阿扎胞苷聯(lián)合使用的CRc發(fā)生率為67%（15例中有10例）。

04吉列替尼（gilteritinib）

2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉列替尼單藥治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者。研究表明， FLT3突變患者對(duì)吉列替尼的響應(yīng)率較好。

吉列替尼是一種有效的I型FLT3抑制劑，對(duì)FLT3 D835突變具有臨床前活性，對(duì)FLT3 F691L突變耐藥。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入252名成年復(fù)發(fā)/難治AML患者接受吉列替尼治療，結(jié)果顯示，191例FLT3突變患者中，70例(37%)患者獲得CRc，大多是接受80毫克/天或更高劑量的患者。值得注意的是，D835突變患者對(duì)吉列替尼有應(yīng)答（應(yīng)答率低于FLT3-ITD突變患者）。當(dāng)劑量為80 mg/d或更高時(shí)，141例FLT3-ITD突變的患者中有77例(55%)患者出現(xiàn)總體應(yīng)答（overall responses），12例D835突變患者中的2例（17%）出現(xiàn)總體應(yīng)答，13例同時(shí)存在D835和ITD突變的患者中，8例（62%）患者出現(xiàn)總體應(yīng)答。

在Ⅲ期ADMIRAL臨床研究中，371例對(duì)誘導(dǎo)化療無效或首次復(fù)發(fā)未治療的FLT3突變（包括ITD和D835/I836突變）AML患者隨機(jī)（2:1）接受吉列替尼或挽救性化療（SC）。接受吉列替尼和SC治療患者的OS分別為9.3個(gè)月和5.6個(gè)月；1年生存率分別為37.1%和16.7%；CR/CRh率分別為34.0%和15.3%；CR率分別為21.1%和10.5%。吉列替尼組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月，SC組為1.8個(gè)月。重要的是，在FLT3 ITD和TKD 突變患者中觀察到相似的反應(yīng)率。

吉列替尼聯(lián)合化療藥物也顯示出良好結(jié)果。一項(xiàng)吉列替尼聯(lián)合7+3治療后HiDAC單藥維持治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，17例接受120 mg吉列替尼治療的FLT3突變患者的CRc為100%。接受吉列替尼和柔紅霉素誘導(dǎo)的FLT3突變患者的CRc發(fā)生率為100%。在47例接受80毫克吉列替尼治療的患者中，F(xiàn)LT3突變患者的CRc發(fā)生率為88.9%（24例）。

05crenolanib

crenolanib是I型FLT3抑制劑，臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)FLT3 D835突變具有單藥活性。臨床試驗(yàn)也證實(shí)crenolanib對(duì)FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治 AML患者具有單藥活性。

在一項(xiàng)評(píng)估crenolanib治療的臨床試驗(yàn)中，納入18例FLT3突變（6 D835，9 ITD，3 ITD + D835）未使用FLT3 TKI藥物的復(fù)發(fā)/難治AML患者，crenolanib治療后39%的患者達(dá)到Cri，11%的患者達(dá)到部分緩解。使用FLT3 TKI治療前進(jìn)展的36例患者接受crenolanib治療，總體應(yīng)答率降低為31%（6例CRi, 5例部分應(yīng)答）。

在一項(xiàng)crenolanib聯(lián)合誘導(dǎo)和鞏固化療的臨床試驗(yàn)中，27例患者中有22例（81%）存活，中位隨訪時(shí)間為20.8個(gè)月。平均OS、EFS和累計(jì)復(fù)發(fā)發(fā)生率尚未達(dá)到。

總結(jié)

目前，已有3種FLT3抑制劑（索拉非尼、咪朵妥林和吉列替尼）獲FDA批準(zhǔn)，其中2種獲批用于AML治療。咪朵妥林聯(lián)合化療藥物用于AML患者的一線治療，吉列替尼用于復(fù)發(fā)/難治的AML患者。另外兩種抑制劑奎扎替尼和crenolanib在AML一線治療和復(fù)發(fā)/難治患者中的應(yīng)用處于臨床開發(fā)后期階段。

這些藥物在效力、選擇性、半衰期和蛋白結(jié)合能力等方面存在差異（見表1），這些特性已在臨床單藥治療中展現(xiàn)出程度不同的獲益。針對(duì)FLT3突變的AML患者，最有效的應(yīng)是強(qiáng)效、選擇性強(qiáng)、生物利用度高，且不易誘發(fā)FLT3 KD抗藥性突變的FLT3 TKI藥物。然而，由于個(gè)別患者的不良反應(yīng)導(dǎo)致的耐受性差異，往往會(huì)使臨床活性藥物的選擇更為廣泛，正如目前的多種FLT3抑制劑將為新確診和復(fù)發(fā)AML患者提供更多的治療選擇。