近日，在《Journal of the American Heart Association》上發(fā)表題為“Genetic Causes of Cardiomyopathy in Children: First Results From the Pediatric Cardiomyopathy Genes Study”的文章，該文章對(duì)來(lái)自北美14家機(jī)構(gòu)的152名家族性或特發(fā)性心肌病兒童進(jìn)行外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在很大一部分心肌病病因和遺傳性未知的兒童中，可以做出明確的分子遺傳學(xué)診斷，這說(shuō)明對(duì)家族性或特發(fā)性心肌病兒童進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)是必要的。

兒童心肌病是一種遺傳異質(zhì)性疾病，發(fā)病率和死亡率都很高。目前的指南建議對(duì)患有肥厚型、擴(kuò)張型或限制型心肌病的兒童進(jìn)行基因檢測(cè)，但在實(shí)踐中存在差異，且缺乏關(guān)于兒童臨床試驗(yàn)實(shí)踐和診斷結(jié)果的可靠數(shù)據(jù)。本研究旨在確定兒童心肌病的遺傳原因以及研究臨床基因檢測(cè)的可實(shí)踐性。

來(lái)自北美14家機(jī)構(gòu)的家族性或特發(fā)性心肌病兒童被納入研究。先證者進(jìn)行外顯子組測(cè)序。使用臨床評(píng)級(jí)指南，對(duì)37個(gè)已知心肌病基因中的罕見(jiàn)變異進(jìn)行致病性評(píng)估。在入組的152名先證者中，41%有心肌病家族史。在入組前接受過(guò)心肌病臨床基因檢測(cè)的81人（53%）中，39人（48%）的檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。不同地點(diǎn)間的基因檢測(cè)率從0%到97%不等。家族史陽(yáng)性和肥厚型心肌病亞型與基因檢測(cè)的可能性增加相關(guān)（分別為P=0.005和P=0.03）。在未接受臨床檢測(cè)的63名兒童中，另有21%的兒童發(fā)現(xiàn)了分子病因，在家族性和特發(fā)性病例以及所有亞表型中都發(fā)現(xiàn)了陽(yáng)性結(jié)果。

·有什么創(chuàng)新？

對(duì)患有心肌病的兒童進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)存在顯著的實(shí)踐差異。

在大約50%進(jìn)行臨床基因檢測(cè)的兒童心肌病隊(duì)列中，有21%的未檢患者通過(guò)已知的心肌病基因檢測(cè)得到了診斷性的遺傳發(fā)現(xiàn)。

·臨床意義是什么？

對(duì)家族性或特發(fā)性心肌病兒童進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)是必要的。

在研究開(kāi)始時(shí)，從臨床心肌病基因檢測(cè)組合中選擇37個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)（表1）。這些基因的選擇基于商業(yè)化臨床實(shí)驗(yàn)室的基因組合。在臨床或兒童研究測(cè)試中，這些基因被證明會(huì)致病。唯一例外的是TTR基因，它與兒童心肌病無(wú)關(guān)，但作為潛在的修飾因子包括在內(nèi)。

表1. 兒童心肌病基因研究中的心肌病致病基因

在81名接受臨床心肌病基因組合檢測(cè)的兒童中，39名（48%）結(jié)果為陽(yáng)性；19例（24%）結(jié)果為意義不明確的變異（VUS）；23例（28%）的基因檢測(cè)結(jié)果為陰性（圖1）。總體而言，肥厚型心肌?。℉CM）患兒的陽(yáng)性結(jié)果頻率（68%）高于擴(kuò)張型心肌?。―CM）患兒（31%；P = 0.0008）。

圖1. 按表型分類的81名心肌病患者的臨床基因檢測(cè)結(jié)果。

注：致病或可能致病的結(jié)果被認(rèn)為是陽(yáng)性。未進(jìn)行心肌病組合測(cè)試的患者排除在外。DCM，擴(kuò)張型心肌??；HCM，肥厚型心肌??；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病；VUS，意義不明確的變異。

根據(jù)37個(gè)已知心肌病基因的外顯子組測(cè)序，32%（49/152）具有陽(yáng)性致病或可能致病結(jié)果。5名兒童（3%）有2個(gè)致病或可能致病變異；沒(méi)有攜帶大于2個(gè)致病或可能致病變異的兒童。陽(yáng)性結(jié)果的差異取決于心肌病類型和家族史的不同（圖2）。家族性DCM、HCM、RCM和LVNC/混合病例的診斷率分別為35%、68%、75%和43%。盡管特發(fā)性HCM或RCM病例也有較高的診斷率（分別為36%和50%），但特發(fā)性DCM病例的陽(yáng)性檢測(cè)率較低（9%）。3例孤立性LVNC患兒均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，其中2例有陽(yáng)性心肌病家族史。

圖2. 心肌病兒童（按表型和家族史狀態(tài)分類）的外顯子組檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果頻率。

注：DCM，擴(kuò)張型心肌??；HCM，肥厚型心肌??；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病。

這次的研究強(qiáng)調(diào)，在很大一部分心肌病病因和遺傳性未知的兒童中，可以做出明確的分子遺傳學(xué)診斷。總的來(lái)說(shuō)，本文的研究結(jié)果支持在家族性和特發(fā)性心肌病病例中使用基因檢測(cè)。研究人員發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)的診斷率可作為未來(lái)研究的最低診斷率。兒童心肌病的其他遺傳原因仍有待發(fā)現(xiàn)?；驒z測(cè)實(shí)踐中的廣泛差異性應(yīng)得到解決，一級(jí)親屬的全面心臟篩查和預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)可得到改進(jìn)。兒童心肌病基因檢測(cè)的障礙應(yīng)該被認(rèn)識(shí)并消除，從而使檢測(cè)得到更廣泛的應(yīng)用。