研究目的
LMNA相關(guān)的擴(kuò)張型心肌?。?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">LMNA-DCM)是一種嚴(yán)重的危及生命的疾病,而目前的醫(yī)療水平仍然有限。這項(xiàng)2期研究評(píng)估了口服選擇性p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑ARRY-371797對(duì)LMNA-DCM患者的功能能力和心臟功能的影響。
研究方法
選擇來(lái)自紐約心臟協(xié)會(huì)II-IIIA級(jí)的有心臟衰竭治療背景的LMNA-DCM患者,令他們服用ARRY-371797,每天兩次,每次100或400 mg,持續(xù)48周。主要目的是觀察12周時(shí)6分鐘步行測(cè)試距離相對(duì)于基準(zhǔn)劑量的變化。次要目的包括6分鐘步行測(cè)試距離隨時(shí)間的變化、NT-proBNP(N末端前體腦利鈉肽)濃度、左心室射血分?jǐn)?shù)和堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷的生活質(zhì)量評(píng)分,將2個(gè)劑量組的數(shù)據(jù)合并。
研究結(jié)果
共納入12例患者,基準(zhǔn)劑量時(shí)6分鐘步行測(cè)試距離中位數(shù)為314 m(最小值為246 m,最大值為412 m)。第12周時(shí),6分鐘步行測(cè)試距離相對(duì)于基準(zhǔn)劑量的平均值(80% CI)增加了69 m(最小值為39 m,最大值為100 m,中位數(shù)為47 m),NT-proBNP濃度的中位數(shù)從基線時(shí)的1409 pg/mL降到848 pg/mL,平均左心室射血分?jǐn)?shù)趨于穩(wěn)定,堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷總體評(píng)分和臨床總結(jié)評(píng)分有改善的趨勢(shì)。目前未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的與藥物相關(guān)的安全問(wèn)題。
圖1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路
ASK1:凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1;ATF2:激活轉(zhuǎn)錄因子2;CDC42:細(xì)胞分裂控制蛋白42同源物;DAXX:死亡相關(guān)蛋白6;FasL:Fas配體;Fax:軸突連接失??;LMNA:核層蛋白A/C基因;LPS:脂多糖;MAL:髓磷脂和淋巴細(xì)胞蛋白;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶;MAPKAPK2/3,絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3;MEF2:心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子;MKK3/6:絲裂原活化蛋白激酶3/6;MLK1,混合譜系激酶1;MyD88:骨髓分化主要反應(yīng)88;RAC1:Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物;RIP:受體相互作用蛋白;TAK1:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1;TLR:Toll樣受體;TRADD:腫瘤壞死因子受體1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白;TRAF2;腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2;TRAM:TRIF相關(guān)銜接分子;TRIF:Toll/白細(xì)胞介素-1受體結(jié)構(gòu)域接頭誘導(dǎo)干擾素-β.
圖2.使用ARRY-371797(PF-07265803)治療的平均6MWT距離(A)、平均NT-proBNP濃度(B)和KCCQ-12 OS和CS評(píng)分(C)中位數(shù)
*P≤0.05:與基準(zhǔn)劑量相比,6MWT距離顯著增加;6MWT:6分鐘步行測(cè)試;CS:臨床總結(jié);KCCQ-12:堪薩斯城心肌病問(wèn)卷調(diào)查簡(jiǎn)寫;NT-proBNP:N末端前體腦利鈉肽;OS:整體總結(jié)
結(jié)論
在這項(xiàng)2期試驗(yàn)中,LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797(PF-07265803)治療后,功能能力得到提高,心肌生物標(biāo)志物NT-proBNP濃度降低。該試驗(yàn)表明,使用選擇性p38α抑制劑(ARRY-371797 [PF-07265803])抑制p38 MAPK可能會(huì)提供一種新的治療方法,有可能填補(bǔ)LMNA-DCM患者的醫(yī)療需求。ARRY-371797(PF-07265803)具有改善這些患者的功能能力和生活質(zhì)量的潛力,目前正在作為第一種專門針對(duì)LMNA-DCM患者的治療方法進(jìn)行測(cè)試。
局限性
這是一項(xiàng)小規(guī)模的2期試驗(yàn),在年齡范圍廣、數(shù)量有限的罕見(jiàn)疾病患者中進(jìn)行,沒(méi)有對(duì)照組。因此,考慮到樣本量有限,年齡對(duì)試驗(yàn)?zāi)康牡臐撛谟绊懀?MWT以及缺乏與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的比較,應(yīng)謹(jǐn)慎解釋數(shù)據(jù)。然而,觀察到的6MWT距離與基準(zhǔn)劑量相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著增加是有希望的,特別是在目前沒(méi)有針對(duì)疾病根本原因的專門治療方法的情況下。雖然與6MWT相關(guān)的學(xué)習(xí)效應(yīng)在一項(xiàng)非對(duì)照研究中尤其重要,但每位患者在治療開(kāi)始前進(jìn)行了3次6MWT,以最大限度地減少這些效應(yīng)的影響。正在進(jìn)行的3期REALM-DCM試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將提供更可靠的數(shù)據(jù),說(shuō)明在更大的LMNA-DCM患者人群中,使用ARRY-371797(PF-07265803)治療對(duì)功能能力、心肌生物標(biāo)志物、生活質(zhì)量指標(biāo)以及安全性和耐受性的影響。
參考文獻(xiàn)
MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.
往期回顧
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