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Genetics in Medicine:遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊(duì)列和人群控制的定量分析
發(fā)布時(shí)間:2020-12-23 19:00:00來(lái)源:
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2015年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)和分子病理學(xué)協(xié)會(huì)(ACMG/AMP)共同制定了變異解讀指南,以增加臨床和實(shí)驗(yàn)室對(duì)變異解讀分類(lèi)的一致性和嚴(yán)謹(jǐn)性,但嚴(yán)格的變異解讀指南可能導(dǎo)致一些遺傳異質(zhì)性疾?。ㄈ玳L(zhǎng)QT綜合征和Brugada綜合征)出現(xiàn)較高比例的臨床意義未明(VUS)位點(diǎn),定量和針對(duì)特定疾病制定的ACMG/AMP指南可大大降低“假陰性率”。2020年9月,《Genetics in Medicine》雜志上刊登了一篇名為“Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls”的文章,通過(guò)大型的病例對(duì)照數(shù)據(jù)分析使ACMG/AMP指南的定量實(shí)施成為可能,提高了對(duì)遺傳性心律失常基因檢測(cè)的敏感性。 


01

背景介紹


Brugada綜合征(BrS)和長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)是一類(lèi)導(dǎo)致年輕人發(fā)生嚴(yán)重心律失常和心臟性猝死的遺傳病。SCN5A、KCNH2、KCNQ1這3個(gè)基因上的致病變異解釋了絕大多數(shù)基因型陽(yáng)性病例。SCN5A基因上的罕見(jiàn)變異是通過(guò)功能缺失機(jī)制(loss-of-function mechanism)導(dǎo)致BrS,而LQTS則是由KCNQ1(LQT1)和KCNH2(LQT2)基因上的功能缺失性變異或SCN5A(LQT3)基因上的功能獲得性(gain-of-function)變異導(dǎo)致。目前,BrS和LQTS已建立完善的遺傳學(xué)檢測(cè)機(jī)制,以便為臨床管理提供信息,并促進(jìn)家族成員的級(jí)聯(lián)篩查以識(shí)別高危攜帶者。盡管如此,對(duì)于這3個(gè)基因中大多數(shù)非截短變異的致病性解釋仍具有挑戰(zhàn)。例如,最近一項(xiàng)使用ACMG/AMP指南對(duì)所有涉及BrS的SCN5A變異進(jìn)行了重新評(píng)估,只有17%的錯(cuò)義變異歸為(可能)致病。雖然這可能部分反映了早期報(bào)告中存在的一些問(wèn)題,但它突出了使用指南識(shí)別錯(cuò)義變異致病性的難度。為了解決“假陰性率”和提高對(duì)致病性非截短變異的檢測(cè),研究組提出了可以應(yīng)用針對(duì)基因-疾病二元的第三種證據(jù)類(lèi)別,即確定在疾病中高度富集的特定變異或變異類(lèi)別的病例對(duì)照研究。 



02

方法


研究組對(duì)國(guó)際LQTS/Brs遺傳學(xué)聯(lián)合會(huì)的1847例LQTS(KCNQ1/KCNH2/SCN5A)和3335例BrS(SCN5A)病例的罕見(jiàn)變異頻率與特定群體gnomAD數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,制定特定疾病ACMG/AMP證據(jù)類(lèi)別標(biāo)準(zhǔn)(包括PM2/BS1、PS4以及PM1)。


03

結(jié)果


SCN5A罕見(jiàn)變異的患病率在歐洲(20.8%)和日本(8.9%)BrS患者之間,以及診斷為自發(fā)性(28.7%)和誘發(fā)性(15.8%)1型Brugada心電圖的患者之間存在差異。離子通道跨膜區(qū)域和特異性N端(KCNH2)和C端(KCNQ1/KCNH2)結(jié)構(gòu)域具有高度富集的病例變異和大于95%的致病性可能。應(yīng)用此規(guī)則,17.4%的歐洲BrS和74.8%的歐洲LQTS病例攜帶(可能)致病變異,而估計(jì)診斷率為19.2%/82.1%,將VUS患病率降低到接近本底罕見(jiàn)變異頻率。 


04

心律失常相關(guān)基因罕見(jiàn)變異的ACMG/AMP分類(lèi)


根據(jù)ACMG/AMP指南,對(duì)LQTS或BrS患者中檢測(cè)到的KCNQ1, KCNH2SCN5A罕見(jiàn)變異,使用改版的Cardio Classifier 工具進(jìn)行致病性評(píng)估。隨后根據(jù)不同的證據(jù)組合,將變異分為致病、可能致病、臨床意義未明、可能良性或良性。采用以下ACMG/AMP規(guī)則:


表1. 變異分類(lèi)證據(jù)及使用建議

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此外,基于家族譜系中的疾病與變異共分離規(guī)則(PP1/BS4)、有/無(wú)父母驗(yàn)證的新發(fā)變異規(guī)則(PS2/PM6)、等位基因數(shù)據(jù)(PM3/BP2)、文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫(kù)記錄(PP5/BP6)和其他數(shù)據(jù)(PP4/BP5)的規(guī)則不適用。


06

總結(jié)


通過(guò)對(duì)大型測(cè)序病例和對(duì)照組的分析,研究組針對(duì)主要心律失常相關(guān)致病基因制定了ACMG/AMP變異解讀指南的定量和基因/疾病特定應(yīng)用,改善了臨床基因檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確性之間的平衡,并降低了與這些遺傳異質(zhì)性疾病相關(guān)的假陰性率。研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)群體和表型背景對(duì)于有效解釋罕見(jiàn)變異的臨床效應(yīng)至關(guān)重要。這項(xiàng)研究對(duì)于改善目前基因檢測(cè)結(jié)果不確定的BrS/LQTS患者的診斷、治療和家族成員篩查具有重要的臨床意義。


往期回顧:


《開(kāi)啟心篇章“遺傳性心律失?!薄?/span>

《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)例:家族成員發(fā)生心源性猝死后的遺傳評(píng)估》

《JACC:一項(xiàng)基于人群的遺傳性心臟病和心臟驟停復(fù)蘇患者的注冊(cè)研究》



參考文獻(xiàn):Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, et al. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genet Med. 2020 Sep 7.


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