概述
房顫（AF）具有顯著的遺傳背景，與遺傳性心肌病和心律失常綜合征存在臨床和遺傳的重疊。最近的研究表明，約4%–11%的早發(fā)性AF患者攜帶罕見致病變異，尤其攜帶臨床上可干預的心肌病相關基因。因此，基因檢測為識別AF和遺傳性心肌病相關的單基因缺陷提供了機會，并有助于早發(fā)性AF患者的預后和管理。
2023年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）關于AF的指南首次推薦對45歲及以下的AF患者進行基因檢測，以識別已知導致遺傳性心肌病和心律失常綜合征的致病/可能致病（P/LP）基因變異，從而為患者提供個性化的診療方案，包括針對性篩查、家系檢測以及基于基因型的預后與預防措施。然而，約60%的早發(fā)性AF患者可能攜帶臨床意義未明的變異，基因檢測結果的不確定性成為一項挑戰(zhàn)。另外，主要的遺傳證據大多基于歐洲裔人群，因此迫切需要多樣化的研究群體和國際合作。面對這些挑戰(zhàn)并利用基因檢測的潛力可能會改善AF的診療水平。然而，急需進一步的研究，如機制研究、轉化研究和臨床研究。近期在European Heart Journal雜志發(fā)表了一篇名為《Genetic testing in early-onset atrial fibrillation》的綜述，總結了AF基因檢測的最新結果，心肌病和離子通道病基因如何與AF的臨床表現重疊，可用的基因檢測以及如何解釋這些發(fā)現并將其整合到臨床診療中，以及基因檢測在AF診療過程中的益處和挑戰(zhàn)。
圖1 早發(fā)性房顫基因檢測的總結
基因檢測的時機
目前美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學院（ACMG）建議將LMNA、MYBPC3、KCNQ1、PKP2等基因報告為早發(fā)性AF患者的偶發(fā)基因，但是，當基因檢測是針對早發(fā)性AF的具體指標時，應綜合考慮支持和不利于進行基因檢測的所有因素（見圖1）。支持進行基因檢測的因素包括疾病的發(fā)病年齡早（<45歲）、65歲以下存在AF或心肌病家族史、超聲心動圖或MRI提示室性心肌病的臨床體征、具有特定單基因缺陷的臨床表現（如伴傳導障礙或室性心律失常的早發(fā)性AF（LMNA）、伴QT異常的早發(fā)性AF（KCNQ1），心電圖提示潛在的心肌病，包括但不限于束支傳導阻滯、房室傳導阻滯、T波倒置或QRS波形異常）。不利于進行基因檢測的因素包括肥胖、糖尿病、高血壓、久坐的生活方式、睡眠呼吸暫停、吸煙、衰老等。應考慮進行基因檢測的因素包括身高、耐力運動、毒性觸發(fā)因素（如酒精、藥物、激素異常）和室上性心動過速等。在年輕人中，電生理研究可能是診療的手段。
圖2 早發(fā)性AF需考慮基因檢測的時間點和檢測罕見變異的預期診斷收益
主要檢測這些基因
早發(fā)性AF基因檢測的主要目標是識別攜帶已知導致遺傳性心肌病和/或遺傳性心律失常綜合征的P/LP的患者?？梢钥紤]使用心肌病和心律失?；騊anel來進行早發(fā)性AF的基因檢測，重點包括那些在遺傳性心肌病和/或遺傳性心律失常綜合征中具有高可信度的基因（尤其是ACMG認為P/LP變異是具有干預指導意義的基因）。圖3提供了基因Panel包含的基因概述，并且這些基因在早發(fā)性AF中非常重要，同時也被認為在心肌病和/或孟德爾遺傳性心律失常綜合征中具有高可信度。
圖3 基因概述
注：與早發(fā)性AF相關的罕見基因（青色）；與心肌病或心律失常綜合征相關的高可信度的基因與ACMG可干預基因子集重疊的基因（紅色）；與心肌病或心律失常綜合征相關的高可信度的基因與早發(fā)性AF中罕見基因和ACMG可干預基因子集重疊的基因（玫紅色）。
整合臨床遺傳數據
將基因檢測結果整合到臨床診療中，需要一個精心設計的結構化路徑，以確?；颊邊⑴c知情共享決策。表1提供了一個理論框架示例，展示了如何在患者診療和溝通中處理基因檢測的方法。
表1 將基因檢測納入房顫的臨床診療
基因檢測的潛在益處和挑戰(zhàn)
如圖4所示，基因檢測有很多潛在的好處但仍需克服幾個挑戰(zhàn)：第一，必須解決基因檢測和數據分析的成本問題，以使基因檢測能夠被更多的患者所使用，因此需要優(yōu)先倡導保險公司和醫(yī)療支付者資助AF的基因檢測，以便將基因檢測納入到臨床診療中。從這個意義來說，需要進行成本效益研究，以評估對AF這種常見疾病進行基因檢測的經濟負擔。第二，必須解決遺傳咨詢師和心臟病專家短缺的問題，因為基因檢測的臨床實施需要心臟病學家、遺傳咨詢師和生物信息學家之間的跨學科合作。第三，必須要解決基因檢測的機會不平等的問題，因為基因檢測如果僅限于大型學術中心或富裕地區(qū)，會進一步加劇AF診療中的健康不平等。
圖4：房顫基因檢測的潛在益處、挑戰(zhàn)和風險概述
注：CV：心血管；VUS：臨床意義未明。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測項目介紹
對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測或全外顯子組檢測（WES）。
√ 遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等）相關的致病基因；
√ 全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經、肌肉、骨骼、內分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關的致病基因。
除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關的其他基因檢測，詳見下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個體。
參考文獻
Kany S, Jurgens SJ, R?m? JT,et.al. Genetic testing in early-onset atrial fibrillation. Eur Heart J. 2024 Jul 19:ehae298.
往期回顧
“孤立性”房顫中心室心肌病基因功能喪失和拷貝數變異的富集情況
ESC最新研究——兒童心肌病大部分具有家族性和遺傳性，基因檢測可以幫助患者明確和鑒別診斷
