他汀類藥物的問世使心血管疾病的發(fā)病率和死亡率降低30%，然而，對(duì)于那些對(duì)他汀類藥物治療不耐受、盡管接受了最大劑量的他汀類藥物治療卻出現(xiàn)心血管疾病或患有嚴(yán)重高膽固醇血癥的患者來說，選擇是有限的。2018年中國(guó)首個(gè)PCSK9抑制劑---Evolocumab的上市，為有效控制LDL-C水平以避免心血管事件起到了積極的推動(dòng)作用。

— What? —

什么是PCSK9？

中國(guó)首個(gè)PCSK9抑制劑---Evolocumab

PCSK9(Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9）基因,其cDNA長(zhǎng)度為3617bp,編碼692個(gè)氨基酸殘基組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的家族性高膽固醇血癥,使得LDL受體水平下降,從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高[6]。

正常人體中，低密度脂蛋白受體（LDL-R）與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)合后形成復(fù)合物，并由網(wǎng)格細(xì)胞胞吞入肝細(xì)胞內(nèi)，然后LDL-R與LDL-C解離重新回到肝細(xì)胞表面。PCSK9能與LDL-C競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合LDL-R，PCSK9的催化結(jié)構(gòu)域能與LDL-R的表皮生長(zhǎng)因子A（epidermal growth factor A，EGF-A）相互作用形成復(fù)合物，PCSK9／LDL-R復(fù)合物進(jìn)入肝細(xì)胞到達(dá)溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環(huán)到肝細(xì)胞膜表面[3]。從而使肝細(xì)胞表面的LDL-R下調(diào)，血漿LDL-C水平升高。因此，抑制PCSK9的活性可以使血液中的LDL-C水平降低（圖 1）。

圖 1. PCSK9在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝中的作用機(jī)制

目前PCSK9抑制劑中最為成熟的是單克隆抗體類藥物，依洛尤單抗（Evolocumab）能夠結(jié)合PCSK9并抑制循環(huán)型PCSK9與低密度脂蛋白受體LDLR的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體降解。阿姆斯特丹學(xué)術(shù)醫(yī)療中心Kees Hovingh教授指出，從藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)來看，使用Evolocumab 140 mg q2w（2周一次）能夠持續(xù)抑制PCSK9，從而有效、穩(wěn)定地降低LDL-C。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，無論是280 mg qm（每月一次）或420 mg qm，Evolocumab都能夠保持其穩(wěn)定、持續(xù)的療效。

PCSK9抑制劑目前是血脂領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)，具有重要的臨床應(yīng)用前景。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于極高危早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病(ASCVD)患者，PCSK9抑制劑能夠通過顯著降低LDL-C水平從而降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，并具有良好的安全性。例如，F(xiàn)OURIER研究[5]納入近28000例ASCVD極高?；颊?，在優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上加用Evolocumab治療使LDL-C水平由92 mg/dl降至 30 mg/dl，降幅達(dá)59%；與安慰劑相比，主要終點(diǎn)事件顯著降低了15%。另有研究顯示，PCSK9抑制劑除了能夠降低LDL-C水平外，它在降低脂蛋白（a）(Lp（a）)水平方面也有顯著效果。一項(xiàng)納入271例患者的前瞻性研究[7]通過PCSK9抑制劑治療12個(gè)月后LDL-C和Lp（a）水平分別下降60%和23%，與對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果一致。值得注意的是，LDL-C的降幅在6周時(shí)達(dá)到最高，而Lp（a）的降幅在6周時(shí)為12%，在12個(gè)月時(shí)達(dá)到最高（25%）。另一項(xiàng)納入了27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析[2]顯示，PCSK9抑制劑可以顯著降低Lp（a）水平。

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，F(xiàn)H患者的發(fā)病呈家族聚集性，主要臨床表現(xiàn)為血LDL-C水平明顯增高和早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化?。ˋSCVD）。采用荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（DLCN）標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)人群FH患病率為0.28%，在冠心病患者中采用基因診斷確診的FH檢出率為3.5%，而單純采用DLCN標(biāo)準(zhǔn)，早發(fā)心肌梗死患者中FH患病率為7.1%。2018年2月，《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)》發(fā)布，提出LDL-C水平和早發(fā)ASCVD是FH重要的臨床診斷依據(jù)[1]。《2018 AHA/ACC膽固醇臨床實(shí)踐指南》指出[4]，如果患者具有多重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，使用最大耐受劑量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl，需要啟用非他汀類藥物；高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，如果經(jīng)高強(qiáng)度他汀治療后，LDL-C仍≥70 mg/dl，建議加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布以及新型PCSK9抑制劑。研究證實(shí)，高LDL-C引起的動(dòng)脈粥樣硬化是早發(fā)ASCVD的根本原因。因此，PCSK9抑制劑Evolocumab為我國(guó)廣大心血管疾病患者帶來新的治療選擇，掀開了降脂治療的新篇章。

小貼士

2019年1月16日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站更新了擬優(yōu)先審評(píng)品種公示，由安進(jìn)公司研發(fā)的依洛尤單抗注射液（evolocumab）擬被納入優(yōu)先審評(píng)程序（受理號(hào)：JXSS1800028）。依洛尤單抗已于2018年7月獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)（商品名為瑞百安），成為在中國(guó)獲批用于治療成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的首個(gè)PCSK9抑制劑。此次該藥再次被納入優(yōu)先審評(píng)，有望加速在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥，極有可能是用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ㄐ募」Ｋ馈⒛X卒中或外周動(dòng)脈疾?。┑某扇嘶颊?。

參考文獻(xiàn)

[1] 《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)》. 2018.

[2] Cao YX, et al. A Meta-Analysis of the Effect of PCSK9-Monoclonal Antibodies on Circulating Lipoprotein (a) Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2018 Sep 19.

[3] Chaudhary R, et al. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World J Cardiol. 2017 Feb 26;9(2):76-91.

[4]GrundySM,etal.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. 2018 Cholesterol Clinical PracticeGuidelines.

[5]Marc S. Sabatine,et al.Evocumab and Clinical Outcones in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.

[6] Mullard A. Nine paths to PCSK9 inhibition. Nat Rev Drug Discov. 2017 Apr 28;16(5):299-301.

[7] Tina M. Kaufman, et al. Application of PCSK9 Inhibitors in Practice Part 2: The Patient Experience. Circulation Research January 4, 2019.