無義介導的mRNA降解(Nonsense-mediated decay, NMD)途徑可以識別并降解一些(但不是所有)具有提前終止密碼子(Premature termination codons, PTCs)的mRNA。近期,在Cell Press上發(fā)表了一篇文章《To NMD or Not To NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay in Cancer and Other Genetic Diseases》,通過基因組分析“NMD規(guī)則”的重要性,并準確預測具有PTCs的mRNA是否發(fā)生降解。同時,討論了NMD在腫瘤和其他遺傳病中的應用。
NMD:關鍵橋接基因調控和轉錄組質量控制
具有PTCs的mRNA不僅可以由編碼區(qū)的單核苷酸突變引起,還可以由剪接位點的突變和插入或缺失(Indel)引起,發(fā)生移碼,從而產生下游終止密碼子。這些突變經常被默認為蛋白質編碼基因的功能喪失(Loss-of-function , LoF),部分原因可能是NMD會降解具有PTC的mRNA但不會產生蛋白質。然而,基因組分析表明,許多PTC—包括已知的致病變異—實際上完全或部分發(fā)生mRNA降解,即有部分PTC未觸發(fā)NMD(見圖1)。根據全基因組預測NMD有效性的NMDetective模型,在人類可能發(fā)生的所有PTC變異中,約有50%會在一定程度上逃避NMD(NMD evasion)。然而,這在不同的基因中是高度可變的。在17%的人類基因中,如果其中發(fā)生PTC,大于75%的編碼區(qū)允許完全觸發(fā)NMD,而在36%的基因中,大于75%的編碼序列允許PTCs至少部分逃避NMD。
圖 1.無義介導的mRNA降解(NMD)的規(guī)則和含義
癌癥基因組中NMD的規(guī)則
根據癌癥基因組學(如癌癥基因組圖譜、TCGA等),通過測試許多不同基因組特征預測癌癥數據中NMD的有效性,提出了NMD的一些“非規(guī)范”規(guī)則(見圖1)。最顯著的是NMD逃避的起始近端規(guī)則,在轉錄編碼區(qū)的5‘-150 nt 處NMD效率降低,在此段從5’到3‘效率逐漸增加。例如,β-珠蛋白和磷酸丙糖異構酶基因中的5'末端PTCs避開了NMD,表明~25 nt 起始近端為NMD逃避區(qū)域,并在下游起始密碼子處重新啟動翻譯。癌癥數據分析提供了系統(tǒng)的證據,證明這一規(guī)則確實適用廣泛,但逃避區(qū)明顯長于25nt。另外,重新啟動機制很常見(雖然不一定普遍),因為附近的框內起始密碼子將NMD效率降低了三倍。
NMD逃避對遺傳病的影響
人類胚系和體細胞中的許多PTC變異并未完全發(fā)生NMD,很可能被翻譯成截短和/或部分移碼的蛋白質,這些蛋白可能保留部分功能(亞效等位基因)、顯性負性(反效等位基因)、表現(xiàn)出功能獲得(Gain-of-function, GoF)或有效沉默,但不能自動被視為完整的LoF(null)變異。因此,NMD對于判斷PTC是否導致無效突變至關重要。
截短對蛋白功能的不同影響可能會轉化為不同的表型,例如不同的疾病嚴重程度。與LoF突變相比,導致顯性負性蛋白的截短有更嚴重的疾病表型;保留部分功能的截短會導致比NMD觸發(fā)PTC更輕的表型(見圖2)。例如,在β-地中海貧血中,β-珠蛋白的截短可能是有害的,因此NMD的mRNA降解可減弱疾病。相比之下,在杜氏肌營養(yǎng)不良癥中,DMD蛋白的C端截短可以保留活性,因此NMD對mRNA的降解使疾病加重。
圖2. 無義介導的mRNA降解(NMD)對疾病的影響
結論
對于NMD在遺傳疾病中的作用的傳統(tǒng)理解,傾向于假設NMD具有保護作用,因為它可以防止有害蛋白質產物的翻譯(例如,顯性負蛋白截短)?;趯θ祟惢蚪M數據的大規(guī)模系統(tǒng)分析,NMD活性似乎可能增強而不是減輕PTC的有害作用。此外,在癌癥中,NMD經常導致腫瘤抑制基因的完全失活,從而導致癌癥??偟膩碚f,NMD作為mRNA剪接的質量控制和/或作為一種基因調控機制的作用。因此,盡管在某些遺傳疾病中,NMD激活(使有害蛋白質沉默)可能是有益的,但抑制該途徑可能對更多疾病有益。在癌癥和其他遺傳疾病中,NMD療效的基因組預測因子是將患者分類為最有可能從NMD抑制中受益的關鍵。
參考文獻
Fran Supek, Ben Lehner, Rik G H Lindeboom. To NMD or Not To NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay in Cancer and Other Genetic Diseases. Trends Genet. 2021 Jul;37(7):657-668.
其他介紹,詳見:
《重大政策 | ACMG指南更新(ACMG SF v3.0)——臨床全外顯子組和全基因組測序次要發(fā)現(xiàn)報告的政策聲明》
《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎》