背景介紹
近日,在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Clinical Utility of a Phenotype Enhanced MYH7-Specific Variant Classification Framework in Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing”的文章,其主要目的是:a)評(píng)估新的MYH7-ACMG指南的性能,b)確定增加表型增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)(PE-MYH7-ACMG)是否可以進(jìn)一步減少臨床意義未明變異(VUS)的數(shù)量。
非標(biāo)準(zhǔn)縮寫和首字母縮寫
(Nonstandard Abbreviations and Acronyms)
ACMG:美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì);AMP:美國(guó)分子病理學(xué)會(huì);HGPS:肥厚型心肌病基因型預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng);HCM:肥厚型心肌??;B:良性;LB:可能良性;LP:可能致??;P:致??;MLVWT:最大左心室壁厚度;MYBPC3:肌球蛋白結(jié)合蛋白C;MYH7:β心肌肌球蛋白重鏈7;MYH7-ACMG:MYH7-特異性ACMG指南;PE:表型增強(qiáng);PE-MYH7-ACMG:表型增強(qiáng)型MYH7特異性ACMG指南;SCD:心臟性猝死;VUS:臨床意義未明;WES:全外顯子組測(cè)序;
研究方法
回顧性分析1053例不相關(guān)的HCM患者,這些患者均攜帶罕見的MYH7基因上的變異(最小等位基因頻率<0.00025)。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南對(duì)變異進(jìn)行判定。我們先前發(fā)表的HCM基因型預(yù)測(cè)評(píng)分(HGPS)為表型強(qiáng)度提供一個(gè)臨床驗(yàn)證的客觀衡量。HGPS被納入MYH7-特異性分類框架(詳見表1),新的良性支持(HGPS:-1-0)、致病支持(HGPS:1-3)或致病中等(HGPS:4-5)。然后用這種表型增強(qiáng)的MYH7特異性分類框架(PE-MYH7-ACMG)重新判定變異。
表1:HCM基因型預(yù)測(cè)評(píng)分(HGPS)
HCM基因型預(yù)測(cè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) | 分?jǐn)?shù) |
診斷年齡<45歲 | 1 |
最大左心室壁厚度≥20mm | 1 |
肥厚型心肌病家族史 | 1 |
心臟性猝死家族史 | 1 |
室間隔與左心室前側(cè)壁肥厚(Reverse-Curve HCM) | 1 |
高血壓病史 | -1 |
評(píng)分范圍 | -1-5分 |
表2:提議表型增強(qiáng)的ACMG標(biāo)準(zhǔn)(PE-MYH7-ACMG)
標(biāo)準(zhǔn)條目 | 具體要求-HGPS | ACMG標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度 |
BP8 | HGPS:所有攜帶罕見MYH7變異個(gè)體的癥狀在-1-0分 | 良性證據(jù)支持 |
PP6 | HGPS:攜帶罕見的MYH7變異且至少1人的癥狀在1-3分 | 致病證據(jù)支持 |
PP6_Moderate | HGPS:攜帶罕見的MYH7變異且至少1人的癥狀在4-5分 | 致病證據(jù)中等 |
研究結(jié)果
總的來說,121名患者(11.5%;平均年齡(36.0±18.6歲)攜帶70個(gè)獨(dú)特的MYH7基因上的變異。盡管MYH7-ACMG指南將10個(gè)VUS提升到致病/可能致病,但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中,VUS數(shù)量未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[49/70 (70%)vs 39/70 (56%);P= NS)。然而,將HGPS標(biāo)準(zhǔn)納入到MYH7-ACMG指南中,顯著降低了VUS數(shù)量[49/70 (70%)vs 26/70 (37%);P=0.0001],另外12個(gè)VUS提升為致病/可能致病,1個(gè)VUS降級(jí)為可能良性。
結(jié)論
在這項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)中,僅使用MYH7-ACMG指南未能顯著降低VUS的數(shù)量。然而,增加HGPS標(biāo)準(zhǔn)的使用,VUS數(shù)量顯著降低。這表明正確的變異判斷必須包括對(duì)變異陽性受試者肌節(jié)性HCM臨床表型的準(zhǔn)確性的評(píng)估。
參考文獻(xiàn)
Mattivi C, Bos M, Giudicessi J, et al. CLINICAL UTILITY OF A PHENOTYPE ENHANCED MYH7-SPECIFIC VARIANT CLASSIFICATION FRAMEWORK IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENETIC TESTING. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(9).
關(guān)于心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹,詳見: 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》 《Europace最新臨床研究:運(yùn)動(dòng)限制對(duì)致心律失常性右室心肌病患者的基因型陽性家族成員具有保護(hù)作用》