近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Clinical Utility of a Phenotype Enhanced MYH7-Specific Variant Classification Framework in Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing”的文章，其主要目的是：a）評(píng)估新的MYH7-ACMG指南的性能，b）確定增加表型增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)（PE-MYH7-ACMG）是否可以進(jìn)一步減少臨床意義未明變異（VUS）的數(shù)量。

ACMG：美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)；AMP：美國(guó)分子病理學(xué)會(huì)；HGPS：肥厚型心肌病基因型預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)；HCM：肥厚型心肌??；B：良性；LB：可能良性；LP：可能致??；P：致??；MLVWT：最大左心室壁厚度；MYBPC3：肌球蛋白結(jié)合蛋白C；MYH7：β心肌肌球蛋白重鏈7；MYH7-ACMG：MYH7-特異性ACMG指南；PE：表型增強(qiáng)；PE-MYH7-ACMG：表型增強(qiáng)型MYH7特異性ACMG指南；SCD：心臟性猝死；VUS：臨床意義未明；WES：全外顯子組測(cè)序；

回顧性分析1053例不相關(guān)的HCM患者，這些患者均攜帶罕見的MYH7基因上的變異（最小等位基因頻率<0.00025）。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南對(duì)變異進(jìn)行判定。我們先前發(fā)表的HCM基因型預(yù)測(cè)評(píng)分（HGPS）為表型強(qiáng)度提供一個(gè)臨床驗(yàn)證的客觀衡量。HGPS被納入MYH7-特異性分類框架（詳見表1），新的良性支持（HGPS：-1-0）、致病支持（HGPS：1-3）或致病中等（HGPS：4-5）。然后用這種表型增強(qiáng)的MYH7特異性分類框架（PE-MYH7-ACMG）重新判定變異。

表1：HCM基因型預(yù)測(cè)評(píng)分（HGPS）

表2：提議表型增強(qiáng)的ACMG標(biāo)準(zhǔn)（PE-MYH7-ACMG）

總的來說，121名患者(11.5%；平均年齡(36.0±18.6歲)攜帶70個(gè)獨(dú)特的MYH7基因上的變異。盡管MYH7-ACMG指南將10個(gè)VUS提升到致病/可能致病，但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中，VUS數(shù)量未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[49/70 (70%)vs 39/70 (56%);P= NS)。然而，將HGPS標(biāo)準(zhǔn)納入到MYH7-ACMG指南中，顯著降低了VUS數(shù)量[49/70 (70%)vs 26/70 (37%);P=0.0001]，另外12個(gè)VUS提升為致病/可能致病，1個(gè)VUS降級(jí)為可能良性。

在這項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)中，僅使用MYH7-ACMG指南未能顯著降低VUS的數(shù)量。然而，增加HGPS標(biāo)準(zhǔn)的使用，VUS數(shù)量顯著降低。這表明正確的變異判斷必須包括對(duì)變異陽性受試者肌節(jié)性HCM臨床表型的準(zhǔn)確性的評(píng)估。

參考文獻(xiàn)

Mattivi C, Bos M, Giudicessi J, et al. CLINICAL UTILITY OF A PHENOTYPE ENHANCED MYH7-SPECIFIC VARIANT CLASSIFICATION FRAMEWORK IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENETIC TESTING. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(9).