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晚期胃腸道惡性腫瘤靶向治療的研究進(jìn)展(一)
發(fā)布時(shí)間:2020-07-08 19:00:00來源:

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針對(duì)胃腸道腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療已成為晚期腫瘤治療不可或缺的組成部分,伴隨而來的是,臨床對(duì)篩選獲益人群的分子標(biāo)志物檢測(cè)的需求日益增長(zhǎng)。HER2和PD-L1狀態(tài)是轉(zhuǎn)移性胃食管癌(metastatic gastroesophageal,GEJ)患者HER2靶向治療(trastuzumab,曲妥珠單抗)和抗PD-1治療(pembrolizumab,帕博利珠單抗)療效預(yù)測(cè)的分子標(biāo)志物。錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)檢測(cè)是預(yù)測(cè)所有晚期胃腸道腫瘤患者能否從帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療獲益的分子標(biāo)志物,同時(shí)也是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者能否從納武單抗(nivolumab)單藥或聯(lián)合伊匹單抗(ipilimumab)治療獲益的標(biāo)志物。本文總結(jié)了胃腸道腫瘤靶向治療的3種分子標(biāo)志物,包括高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、PD-1/PD-L1與HER2。



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  高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)



錯(cuò)配修復(fù)蛋白(MMR)用于修復(fù)微衛(wèi)星中的插入或缺失,MMR基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。該系統(tǒng)的功能異常被稱為錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR),并導(dǎo)致微衛(wèi)星中突變的積累,稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。MSI水平高的腫瘤被稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-high, MSI-H)。


dMMR見于多種腫瘤如胃腸道(GI)、子宮、卵巢和前列腺癌(見表1)。根據(jù)Lorenzi等人的綜述,1–2期胃腸道惡性腫瘤中dMMR的發(fā)生率為13%,3–4期約為10%。結(jié)直腸癌(CRC)中dMMR的比例最高,約為5%~20%。dMMR腫瘤與CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞大量活化和免疫檢查點(diǎn)(PD-1和PD-L1)表達(dá)上調(diào)有關(guān),由此推動(dòng)了PD-1和PD-L1抑制劑用于胃腸道腫瘤的臨床試驗(yàn)。FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療化療后進(jìn)展的攜帶MSI-H或dMMR的實(shí)體瘤患者;FDA批準(zhǔn)納武單抗和小劑量伊匹單抗用于治療攜帶dMMR / MSI-H的難治性轉(zhuǎn)移性CRC。

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PD-1/PD-L1



作為癌癥基因組圖譜項(xiàng)目(TCGA)的一部分,研究者對(duì)295個(gè)胃腺癌進(jìn)行了全面的分子分析,在胃腺癌的一個(gè)亞群中發(fā)現(xiàn)了PD-L1(見表2),基于這些研究,FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1陽性(CPS≥1)的轉(zhuǎn)移性GEJ腺癌的三線治療,而日本已批準(zhǔn)納武單抗用于化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌,與PD-L1無關(guān)。

研究表明,胃癌患者的某些亞組對(duì)抗PD-1/PD-L1治療的響應(yīng)良好Kim等的一項(xiàng)韓國(guó)II期單中心研究,評(píng)估帕博利珠單抗單藥對(duì)61例接受過至少兩次化療的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的療效。雖然ORR為24.6%,PR率為19.7%,但最值得注意的是,EBV(+)組患者都達(dá)到PR,中位持續(xù)時(shí)間為8.5個(gè)月。一名多處肝轉(zhuǎn)移的EBV(+)患者經(jīng)8個(gè)周期帕博利珠單抗治療后有機(jī)會(huì)接受根治手術(shù)。KEYNOTE-811試驗(yàn)(NCT03615326)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的針對(duì)HER2陽性轉(zhuǎn)移性或不可切除胃腺癌或GEJ腺癌的III期研究,對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療,與曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療,治療HER2陽性晚期癌的療效。2019年ASCO GI專題討論會(huì)公布的II期數(shù)據(jù)顯示,接受帕博利珠單抗治療組的ORR為87%,并且處于試驗(yàn)的誘導(dǎo)階段,對(duì)于未經(jīng)化療而接受曲妥珠單抗和帕博利珠單抗治療的患者,僅接受一劑雙重療法后52%的患者目標(biāo)病變減少。

在亞洲,非洲和法國(guó),食道鱗狀細(xì)胞癌(SCC)占轉(zhuǎn)移性食道癌的90%,但在美國(guó)僅占約40%。根據(jù)相關(guān)研究(見表2),FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和PD-L1陽性(CPS≥10)患者的二線治療。

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3


HER2



HER2在胃食管癌和胃癌中過表達(dá)/擴(kuò)增,是這類腫瘤治療的分子靶點(diǎn)。曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體。曲妥珠單抗聯(lián)合化療可作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌患者的一線治療(見表3)。HER2擴(kuò)增和/或高表達(dá)常見于2%-6%的結(jié)直腸癌患者。表3總結(jié)了抗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中HER2治療的部分研究結(jié)果。這些研究表明HER2陽性是mCRC的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。HERACLES研究顯示,HER2基因拷貝數(shù)較高的患者,其PFS和客觀反應(yīng)更長(zhǎng)。HER2在9%–20%的膽道癌中高表達(dá)。2015年Javle等回顧性評(píng)估了接受HER2指導(dǎo)治療的晚期CCA和HER2過表達(dá)的膽囊癌病例,8例可評(píng)估療效的患者中3例疾病穩(wěn)定,4例達(dá)到PR和1例達(dá)到CR。

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參考文獻(xiàn)



Jasmine C Huynh., Erin Schwab., et al. Recent Advances in Targeted Therapies for Advanced Gastrointestinal Malignancies. Cancers (Basel). 2020 May 6;12(5): E1168.

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