摘要
由DMD基因變異所致的肌營養(yǎng)不良病的表型分類包括Duchenne型肌營養(yǎng)不良、Becker型肌營養(yǎng)不良以及 DMD 相關(guān)的擴張型心肌病。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展以及基因篩查、尤其是擴展性攜帶者篩查的普及，越來越多攜帶DMD基因變異的個體被發(fā)現(xiàn)，但目前對于 DMD相關(guān)肌營養(yǎng)不良病的遺傳咨詢能力相對不足，也缺乏專業(yè)規(guī)范。本共識討論了 DMD 相關(guān)肌營養(yǎng)不良病檢測前、后咨詢應涵蓋的內(nèi)容要點，旨在為該病的篩查、診斷、治療及家庭再生育提供專業(yè)的遺傳咨詢意見。
疾病簡介
DMD基因（OMIM_300377）變異可導致肌營養(yǎng)不良病，包括Duchenne型肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）（OMIM_310200）、Becker型肌營養(yǎng)不良（Becker muscular dystrophy，BMD）（OMIM_300376）以及DMD相關(guān)的擴張型心肌?。―MD-associate dilated cardiomyopathy，CMD3B）（OMIM_302045）。
DMD是臨床最常見的兒童致死性遺傳性肌病，主要為男性發(fā)病，發(fā)病率為1/6000~1/3500活產(chǎn)男嬰，癥狀前期主要表現(xiàn)為運動發(fā)育里程碑落后（延遲出現(xiàn)前偶然發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高）。多數(shù)患兒從3~4歲開始出現(xiàn)肢體無力，行走易跌倒，鴨步，爬樓梯、跑跳和起蹲困難，腓腸肌假性肥大，Gowers征陽性，CK可達正常上限的50 ~100倍。
BMD的發(fā)病率為1/30000~1/12000活產(chǎn)男嬰，發(fā)病較晚（通常在童年晚期或青春期），進度緩慢，疾病嚴重程度差異較大，但均輕于DMD，CK可達正常上限的5倍以上。BMD患者心肌受累較為常見（60%-70%），部分患者可先期出現(xiàn)擴張型心肌病，未經(jīng)干預者平均在40余歲死于心力衰竭。
CMD3B是幾乎無骨骼肌無力表現(xiàn)的擴張型心肌病，主要表現(xiàn)為以左心室為主的心臟擴大和充血性心力衰竭。
檢測前后的遺傳咨詢
我國的大樣本研究表明，DMD基因外顯子缺失變異占71.85%（熱點區(qū)域為第45~54外顯子），重復變異約占8.76%（熱點不確切，第2~20外顯子為相對熱點區(qū)域），其他微小序列變異約占19.39％（以無義變異為主，無變異熱點），常見DMD致病變異匯總于表1
針對DMD外顯子缺失/重復最常用的檢測方法為多重連接探針擴增（MLPA），其他包括定量 PCR（quantitative PCR，qPCR）、長距離PCR（long-range PCR，LR-PCR）等，針對微小序列變異的常用檢測方法包括NGS、Sanger測序等。上述方法各有利弊，并通常需要相互補充（表２）。
推薦意見1：
通過病史采集，對于懷疑有家族史的高風險人群，應探討對其家族中的患者進行基因檢測；對要求進行攜帶者篩查者，應討論單病種或擴展性攜帶者篩查（ECS）項目；對意外發(fā)現(xiàn)DMD基因變異者，應討論進一步的確認方案。（強推薦）
推薦意見2：
在選擇檢測項目時應考慮先證者是否健在、臨床表征是否高度符合、女性咨詢者是否已孕等情況：首選對先證者進行基因檢測；在臨床表型高度符合時可先通過MLPA檢測外顯子缺失/重復、再通過NGS檢測序列變異，對于非高度符合者可選擇NGS；對已孕且孕周偏大者，可同時檢測先證者和孕婦，并推薦同步進行 MLPA 和 NGS檢測。（強推薦）
推薦意見3：
包含DMD基因的ECS應推薦給無家族史的未孕或早孕者，并告知可能帶來的家庭/心理/社會問題以及殘余風險。
推薦意見4：
對于意外發(fā)現(xiàn)的DMD基因變異、尤其是在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)者，需結(jié)合家族史、致病性評級、胎兒性別等謹慎處理，進行夫妻及女方親屬的變異溯源，完善表型評估，可轉(zhuǎn)介患者至有條件的單位進行DMD基因的閱讀框分析、轉(zhuǎn)錄及表達分析，盡量明確其致病性。（強推薦）
推薦意見5：
對于MLPA及NGS檢測陰性而表型高度符合者，有條件的單位可進一步爭取基因診斷或臨床診斷；發(fā)現(xiàn)DMD基因的 VUS變異，可考慮轉(zhuǎn)介患者到有條件的單位進行變異分析；仍評級為 VUS時；需交待不確定性以及后續(xù)再分析升級/降級的可能性；再次交待不同檢測的陰性報告的殘余風險；即無法完全排除該病及其他遺傳病的可能性。（強推薦）
推薦意見6：
在多數(shù)情況下，MLPA 報告的DMD基因多個外顯子缺失/重復、NGS報告的DMD基因致病或可能致病變異，可結(jié)合臨床表現(xiàn)及家族史作為診斷依據(jù)；需警惕MLPA報告的單外顯子缺失、DMD基因包含第1或第79外顯子以及非編碼區(qū)的重復、甚至于DMD基因內(nèi)的大片段缺失/重復也存在“不致病”的情況，應結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)和家族史進行咨詢。（強推薦）
推薦意見7：
基因型與表型的相關(guān)性主要取決于蛋白表達水平及不同轉(zhuǎn)錄本的影響：“閱讀框法則”有助于鑒別DMD和BMD；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DMD轉(zhuǎn)錄本（如Dp71、Dp140）的表達缺失將增加認知障礙的風險。上述判斷存在不準確性，需結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)進行咨詢。（強推薦）
推薦意見8：
男性幾乎完全外顯；女性外顯率可變，且與X染色體失活（XCI）是否偏倚有關(guān)。外周血樣檢測的XCI狀態(tài)可能與肌肉組織不一致。若女性出現(xiàn)類似于男性患者的表型，需考慮X染色體數(shù)目/結(jié)構(gòu)異常合并DMD基因變異等情況。（強推薦）
推薦意見9：
生育過男性患者的母親，即使其外周血未檢測到DMD基因變異，也可能存在生殖腺嵌合，再次懷孕時仍需接受產(chǎn)前診斷，尤其是連續(xù)生育多名患者的女性，若連鎖分析證實致病變異來自同一條母源X染色體，則可進行植入前遺傳學檢測（PGT）。（強推薦）
推薦意見10：
若先證者已明確基因診斷，應為其家族中的女性攜帶者提供產(chǎn)前診斷或PGT；若先證者基因診斷不明確但臨床診斷確立，可考慮通過連鎖分析評估其家族中的高風險女性是否為攜帶者；若為攜帶者提供連鎖分析間接產(chǎn)前診斷或 PGT，需明確告知存在的不確定性和風險。（強推薦）
圖１ DMD相關(guān)肌營養(yǎng)不良病檢測前后遺傳咨詢的流程圖
注：①：檢測前；②檢測后。
參考文獻
單基因病攜帶者篩查遺傳咨詢共識專家組等. DMD相關(guān)肌營養(yǎng)不良病的遺傳咨詢專家共識. 中華醫(yī)學遺傳學雜志，2024，41(6):651-660.
往期回顧
《問心》林逸父親、哥哥、侄子都患有家族性擴張型心肌病，有家族病應該怎么辦？
