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精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實例:AML患者的FLT3靶向治療
發(fā)布時間:2020-06-03 19:00:00來源:

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia ,AML)是一種高度異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤,FLT3 是成人和兒童AML患者中最常見的突變基因。FLT3 激活性突變存在于30%的成人AML患者中,且在兒童AML患者中也較為常見。最常見的FLT3突變是受體近膜域的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(internal tandem duplication,ITD),其次是酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain ,TKD)的點突變。FLT3-ITD突變與較早的復(fù)發(fā)時間和較差的總生存率(OS)相關(guān),且FLT3-ITD高突變等位基因比率(Allelic Ratio, AR)的患者臨床預(yù)后最差。目前已獲批和正在臨床研究階段的FLT3抑制劑不斷增多,為FLT3突變的AML患者選擇最佳治療方案變得尤為重要。本文通過2個臨床病例介紹FLT3突變AML治療的最新進展,并就如何將其有效地應(yīng)用于臨床實踐提出建議。





臨床案例一




46歲,女性,1~2個月前出現(xiàn)牙齦出血、進行性肌無力和疲勞感。入院時白細胞計數(shù)222×109/L,90%原始細胞,血紅蛋白5.2 g/dL;骨髓穿刺活檢顯示90%的髓系原始細胞;細胞遺傳學(xué)正常;FLT3突變檢測結(jié)果為ITD突變,突變型與野生型(wild-type,WT)等位基因比率(AR)為0.80。髓系腫瘤測序檢出FLT3基因第14號外顯子插入突變(與ITD突變一致)和NPM1基因第12號外顯子4個核苷酸的插入突變,沒有其他共突變。


2017年4月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)咪朵妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和柔紅霉素(7+3)治療新診斷FLT3突變陽性的AML患者。因此,給予患者7+3化療聯(lián)合咪朵妥林誘導(dǎo)治療。不幸的是,誘導(dǎo)治療21天后骨髓活檢顯示存在40%的CD34+原始細胞,符合殘留病特征。誘導(dǎo)治療的第二個周期給予5+2方案聯(lián)合咪朵妥林治療,隨后的骨髓活檢再次顯示40%的CD34+原始細胞,符合持續(xù)AML患者。



2018年11月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉列替尼單藥治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者。相對于化療,吉列替尼治療復(fù)發(fā)/難治AML患者的療效更好,因此,患者開始吉列替尼治療。在接受吉列替尼治療的第20天,患者出現(xiàn)彌漫性黃斑皮疹,中性粒細胞減少和40℃高熱,遂住院接受抗生素治療,相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)感染源。住院期間,患者中性粒細胞絕對計數(shù)開始上升,在第24天達到1.03 ×109/L。使用強的松治療吉列替尼引發(fā)的分化綜合征,不久后退熱。吉列替尼治療2個月后的骨髓活檢結(jié)果顯示原始細胞小于5%,但患者仍依賴于血小板輸注。隨后患者接受了不相關(guān)供體的同種異基因造血干細胞移植,移植60天后,患者外周血供體嵌合率達到100%。





臨床案例二



55歲,女性,因易發(fā)生出血和呼吸道感染就診;既往病史包括與吸煙有關(guān)的肺氣腫、環(huán)丙沙星過敏和骨量減少。入院時外周血計數(shù)顯示全血細胞減少(中性粒細胞和骨髓原始細胞);細胞形態(tài)學(xué)和流式細胞術(shù)顯示42%的原始骨髓細胞浸潤;細胞遺傳學(xué)檢出染色體不平衡易位,與低甲基化藥物和化療反應(yīng)差以及生存差有關(guān)。分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果為FLT3-TKD低水平突變(突變型與野生型AR<0.5)。第一個誘導(dǎo)周期使用阿糖胞苷和柔紅霉素化療(7 + 3方案)未緩解。


2020年NCCN《急性髓系細胞白血病臨床實踐指南》指出,FLT3突變的AML患者可使用高劑量阿糖胞苷(HiDAC)聯(lián)合咪朵妥林治療。因此,第2個誘導(dǎo)周期改為高劑量阿糖胞苷、米托蒽醌聯(lián)合咪朵妥林方案。隨后骨髓穿刺檢測微小殘留?。╩inimal residual disease ,MRD)顯示結(jié)果不良。隨后,患者接受了DQB1-不匹配的非相關(guān)供體的造血干細胞移植,同時接受氟達拉濱、三胺硫磷和白消安作為調(diào)節(jié)方案。移植后第30天,骨髓穿刺證實完全緩解(100%嵌合率)。在移植后89天常規(guī)隨訪中,經(jīng)骨髓穿刺證實AML復(fù)發(fā)?;驒z測顯示FLT3-TKD突變?nèi)笔В@種情況約見于7%的復(fù)發(fā)AML患者中。


隨后進行挽救性治療,第一個周期使用氮雜胞苷,骨髓抽吸結(jié)果顯示50%的原始骨髓細胞,45.5%的嵌合率,改為生物調(diào)節(jié)治療(biomodulatory treatment,APA)。第一個APA治療周期成功。由于持續(xù)完全緩解和患者個人意愿,APA治療在5個周期后停止。不幸的是,患者在停止APA治療近7個月后,AML復(fù)發(fā)。3周內(nèi)全血細胞減少,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)增加,嵌合率直線下降,遂給予氮雜胞苷聯(lián)合維奈托克進行搶救性治療,最終未能誘導(dǎo)緩解。





總結(jié)與展望




對于新診斷的FLT3突變陽性的AML成年患者,目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是誘導(dǎo)化療聯(lián)合咪朵妥林(圖1)。對于首次化療后未緩解或復(fù)發(fā)的患者,吉列替尼的療效優(yōu)于挽救性化療。高AR 的FLT3-ITD突變是AML患者的移植指征,應(yīng)考慮在首次CR即進行異基因造血干細胞移植。FLT3藥物的迅速發(fā)展,為患者預(yù)后的改善帶來了新的希望。由于FLT3在AML患者中廣泛表達,其他FLT3靶向療法包括嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)和T細胞特異性抗體(T cell engagers)正在臨床研究階段,有望將FLT3靶向治療的范圍擴大到FLT3激活突變以外的患者。


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圖1適合化療的新診斷FLT3突變AML患者的治療方案


參考文獻

1.Kattner A S, Holler E, Herr W, et al. Successful treatment of early relapsed high-risk AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with biomodulatory therapy. Front Oncol. 2020; 10: 443. doi: 10.3389/fonc.2020.00443

2. Smith CC. The growing landscape of FLT3 inhibition in AML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019; 2019(1):539-47.



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