近期，北京安貞醫(yī)院的王綠婭教授、楊婭教授等在《Journal of Clinical Lipidology》上發(fā)表了題為“Homozygous familial hypercholesterolemia in China: Genetic and clinical characteristics from a real-world, multi-center, cohort study”的文章，該文章為確定中國大陸純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的表型和遺傳特征，研究人員對2003年至2019年間來自中國大陸十家臨床醫(yī)院的108名疑似HoFH患者的數(shù)據(jù)進行研究，結果顯示HoFH具有毀滅性后果，患者通常只有在暴露于嚴重升高的LDL-C多年后才能被診斷，故系統(tǒng)篩查和早期強化治療對于這些患有HoFH的年輕人至關重要。

家族性高膽固醇血癥（FH，OMIM#143890）是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高、黃色瘤和早發(fā)冠心病（CAD）。全球雜合子FH的患病率約為1:250，而純合子FH具有非常嚴重的心血管表型，未經(jīng)治療的HoFH患者通常在20歲之前死亡。重要的是，關于這種疾病的認識和實踐存在地域差異。由于中國人口眾多，估計有5000名HoFH患者可能沒有得到診斷，為了更好地了解中國HoFH的遺傳和臨床特征，以及評估當代醫(yī)療管理，研究人員建立了這項多中心隊列研究。

研究人員收集了2003年至2019年間來自中國大陸十家臨床醫(yī)院的疑似HoFH患者的數(shù)據(jù)。所有患者均獲得臨床數(shù)據(jù)和DNA檢測。采用Kaplan-Meier法繪制存活曲線，并用對數(shù)秩檢驗對各組進行比較。最終，共有108名疑似HoFH的無血緣關系的患者（平均年齡14.9歲）被納入研究。

入組患者大多數(shù)（64.8%）為復合雜合子（n=70），23例（21.3%）為HoFH患者。與復合HoFH患者相比，HoFH患者表現(xiàn)出更高的LDL-C水平（16.8±3.6 mmol/L vs. 15.0±3.1 mmol/L，P=0.022）。在隨訪期間，只有21.2%的患者LDL-C降低超過50%。降脂治療（LLT）前LDL-C平均水平為15.5±3.3mmol/L（599.4±127.6mg/dl），而降脂治療后LDL-C平均水平降至10.4±3.7 mmol/L（402.2±143.1mg/dl）（圖1）。

圖1. 降脂治療（LLT）前后患者的低密度脂蛋白膽固醇水平

Kaplan-Meier分析表明，與其他基因型HoFH患者相比，HoFH患者的生存率顯著降低（13年生存率分別為20.3 vs. 76.7%，P=0.016）（圖2）。此外，與其他FH患者相比，HoFH患者的全因死亡風險增加2.8倍（P=0.022），心血管死亡風險增加3.0倍（P=0.023）。

圖2. HoFH患者和其他基因型FH患者之間生存率比較的Kaplan-Meier圖

總之，這是目前國內(nèi)規(guī)模最大的HoFH隊列研究。該研究表明，HoFH對患者具有毀滅性的后果，患者通常只有在暴露于嚴重升高的LDL-C多年后才能被診斷，即使在診斷和治療開始后，LDL-C水平仍然顯著升高。更早的認識、更積極的降脂藥物治療和不考慮LDL受體功能的新療法對優(yōu)化HoFH患者的治療至關重要。幸運的是，篩查項目與專科診所相結合等舉措有可能顯著提高中國FH的診斷率，并使早期治療得以啟動。此外，此次的結果表明可能存在多基因效應或其他未發(fā)現(xiàn)的致病基因。未來的研究應該集中在這些患者身上，以找到FH疾病的可能原因。

北京安貞醫(yī)院的王綠婭教授、楊婭教授等與中國心血管健康聯(lián)盟及北京安智因生物技術有限公司共同發(fā)布中國“FH萬人篩查行動計劃。該計劃擬通過與全國具有FH患者診療和管理經(jīng)驗的醫(yī)院合作，收集疑似和確診FH病例進行基因檢測和臨床分析。通過整合FH患者的臨床信息、病程演變記錄和臨床隨訪信息，以及FH基因檢測數(shù)據(jù)，建立中國FH基因型-表型數(shù)據(jù)庫。在此基礎上，建立FH基因診斷、危險分層、預后評估和靶向治療指導體系，開發(fā)FH基因檢測自動化數(shù)據(jù)分析和報告系統(tǒng)。同時，在多中心合作基礎上，建立“家族性高膽固醇血癥精準診療合作示范基地”，進一步推進FH基因篩查的示范應用與臨床轉化。