近日,在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》發(fā)表了一篇題為“Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction”的文章,研究人員試圖對所有報道與LVNC相關(guān)基因的基因-疾病關(guān)系進(jìn)行分級,并確定可能涉及的分子途徑。最終,發(fā)現(xiàn)3條遺傳途徑(通過BMP受體分化心肌細(xì)胞、促進(jìn)脊椎動物心臟發(fā)生的因子和Notch信號)是LVNC獨有的,與擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病中確定的途徑不重疊。
背景
左心室致密化不全(LVNC)是一種罕見的心肌病,也是第三常見的兒童心肌病,僅次于擴(kuò)張型心肌病(DCM)和肥厚型心肌?。℉CM)。在兒童和成人人群中,LVNC具有廣泛的形態(tài)學(xué)譜,可單獨出現(xiàn)或與DCM、HCM、早發(fā)心律失?;蛳忍煨孕呐K缺陷相關(guān)。因此,LVNC是一種臨床異質(zhì)性疾病,患者可能無癥狀,也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心功能不全或心臟性猝死。
方法
在系統(tǒng)的PubMed回顧之后,基于臨床基因組資源(ClinGen)創(chuàng)建的所有已發(fā)表的遺傳學(xué)和實驗數(shù)據(jù),使用經(jīng)驗證的半定量系統(tǒng)對所有LVNC基因進(jìn)行分級。遺傳途徑分析確定了與LVNC相關(guān)的分子過程和通路。
結(jié)果
LVNC基因-疾病關(guān)系的分級
在189個LVNC分級的基因中,11個(6%)被歸類為明確,21個(11%)被歸類為中等,140個(74%)被歸類為有限,而17個(9%)被歸類為無證據(jù)(表1)。
表1. LVNC相關(guān)基因被歸類為中等或明確的基因
注:*肌節(jié)功能包括興奮-收縮偶聯(lián)。
在32個明確和中等基因中(圖1),最常見的基因功能是肌節(jié)功能(n=11;34%)、轉(zhuǎn)錄/翻譯調(diào)節(jié)因子(n=6;19%)、線粒體功能(n=3;9%)和細(xì)胞骨架蛋白(n=3;9%)。此外,18個(56%)基因與非心臟綜合征的表現(xiàn)有關(guān)。
圖1. 餅圖A是明確基因的各種功能,餅圖B是中等基因的各種功能
LVNC、DCM和HCM基因列表和IPA典型通路分析
對于LVNC,共有172個基因達(dá)到了有限或更高分類的閾值,并被納入IPA分析。對于HCM和DCM,ClinVar于2020年9月13日查詢了具有致病性分類的單個基因變異,分別獲得138個基因和98個基因用于IPA分析。最終,共有24個基因在所有3種心肌病之間共享(圖2)。
圖2. 與LVNC、DCM和HCM相關(guān)的基因數(shù)
注:Venn圖顯示LVNC、DCM和HCM之間重疊的基因數(shù)。
IPA的典型通路分析共得出81條LVNC通路、212條HCM通路和59條DCM通路,其中LVNC(表2)的前15條通路總結(jié)如下。
表2. 等級有限或更高的LVNC基因的前15個IPA典型通路
最終,發(fā)現(xiàn)3條遺傳途徑(通過BMP受體分化心肌細(xì)胞、促進(jìn)脊椎動物心臟發(fā)生的因子和Notch信號)是LVNC獨有的,與擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病中確定的途徑不重疊。
結(jié)論
LVNC是一種罕見的、了解甚少的心肌病,影響兒童和成人人群。與擴(kuò)張型心肌病或肥厚型心肌病不同,LVNC似乎起源于異常的發(fā)育過程。雖然LVNC的診斷傳統(tǒng)上是通過超聲心動圖或心臟MRI進(jìn)行的,但據(jù)估計,20%-30%的LVNC病例具有潛在的致病性變異,因而,基因檢測在該疾病的診斷和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。
參考文獻(xiàn)
Rojanasopondist P, Nesheiwat L, Piombo S, et al. Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction. Circ Genom Precis Med, 2022 May 12: 101161CIRCGEN121003517.
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《同義突變也可能致病:MYBPC3(肌球蛋白結(jié)合蛋白C3)首個改變RNA剪接的同義突變(c. 24A>C, p.P8P)的鑒定》
《美國心臟協(xié)會雜志最新研究——家族性或特發(fā)性心肌病兒童應(yīng)進(jìn)行基因檢測》
《美國人類遺傳學(xué)雜志的最新研究——兒童心肌病的遺傳結(jié)構(gòu)》
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