擴張型心肌病（DCM）發(fā)展成嚴重的疾病時，患者需要植入左心室輔助裝置或者進行心臟移植（LVAD/HT）。盡管DCM已有一些遺傳學基礎(chǔ)，但目前罕見基因變異與DCM嚴重程度之間的相關(guān)性尚不明確。近期在美國心臟協(xié)會出版的循環(huán)（Circulation）雜志上發(fā)表的一篇名為《Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study》的文章，該文指出接受LVAD/HT治療的DCM患者與未接受LVAD/HT治療的患者相比，更有可能攜帶與DCM相關(guān)的致病或可能致?。≒/LP）的罕見基因變異。
臨床觀點
1、創(chuàng)新點
■ 這項多中心研究比較了3組不同嚴重程度的DCM患者（左心室輔助裝置或心臟移植[LVAD/HT]、僅植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器[ICD]、兩者均不使用[無ICD或LVAD/HT]），經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，接受LVAD/HT治療的DCM患者攜帶P/LP的罕見基因變異的可能性是未接受LVAD/HT治療的DCM患者的兩倍多。
■ 這項研究首次從不同地區(qū)的心力衰竭項目中招募了大量接受LVAD/HT治療的DCM患者，具有多樣化的基因譜系，并強調(diào)了基因檢測對較嚴重DCM患者及其家屬的遺傳風險評估具有重要作用。
2、臨床意義
■ 這些發(fā)現(xiàn)具有較高的相關(guān)性，因為超過四分之一的較嚴重DCM患者都攜帶具有可操作性的遺傳變異，這為對他們的一級親屬（父母、兄弟姐妹、子女）進行基因檢測以評估其患DCM的遺傳風險提供了強有力的支撐。
■ 這項研究的結(jié)果為臨床醫(yī)生提供了更多關(guān)于如何護理DCM患者的知識，有助于管理疾病和評估患者的預(yù)后，這適用于非洲血統(tǒng)和歐洲血統(tǒng)的患者。
研究方法
該研究分析了在2016-2021年間美國多個區(qū)域開展的精準醫(yī)學研究中納入的DCM患者的臨床和基因序列數(shù)據(jù)，參與者涵蓋了地理分布廣泛、多種族和多民族的群體。臨床評估包括進行標準化的患者訪談和查詢醫(yī)療記錄表。將DCM的嚴重程度分為三組：
1）接受左心室輔助裝置或心臟移植（LVAD/HT）治療的較嚴重的患者；
2）僅接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器[ICD]治療的患者；
3）未接受ICD和LVAD/HT治療的患者。
36個DCM相關(guān)基因上的罕見變異的致病性被分為致?。≒）、可能致病（LP）或臨床意義未明（VUS）。該研究考慮了多種因素，包括人口統(tǒng)計特征、生活方式、醫(yī)療保健、DCM持續(xù)時間以及并發(fā)癥。使用具有廣義邏輯連接的多項式模型評估了DCM嚴重程度與罕見變異遺傳之間原始和調(diào)整后的關(guān)聯(lián)。見圖1。
圖1 擴張型心肌?。―CM）精準醫(yī)學研究的招募和分析
研究結(jié)果
患者的平均年齡為51.9歲（標準差為13.6）；其中42%的患者具有非洲血統(tǒng)，56%的患者具有歐洲血統(tǒng)，女性占44%。在1198名患者中，有347名患者接受了LVAD/HT治療，511名患者接受了ICD治療，340名患者未接受LVAD/HT/ICD。在接受LVAD/HT、接受ICD或者未接受LVAD/HT/ICD治療的患者中，具有P/LP變異的患者比例分別為26.2%、15.9%和15.0%。接受LVAD/HT治療的DCM患者與沒有接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，更有可能攜帶與DCM相關(guān)的P/LP的罕見基因變異（比值2.3 [95% CI, 1.5-3.6]）。這種關(guān)聯(lián)在不同血統(tǒng)間沒有差異。在接受ICD治療的DCM患者和沒有接受LVAD/HT/ICD的患者中，攜帶P/LP的罕見基因變異的概率相似。
如表1所示，接受了LVAD/HT治療的DCM患者在診斷時通常較年輕，男性概率更大，自述為西班牙裔、黑人，或被歸為非洲血統(tǒng)，教育程度≤12年，與僅接受ICD治療或未接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，更有可能居住在南部或西部地區(qū)。接受LVAD/HT治療的DCM患者表現(xiàn)出較高的左心室舒張期內(nèi)徑和較低的左室射血分數(shù)，他們更有可能患有并發(fā)癥，如房顫、糖尿病或高血壓，且更可能有心衰的病史。與未接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，僅接受ICD治療的患者更可能有心律失常或傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的病史（53.2% vs 23.2%）或心原性猝死的病史（7.6% vs 0.6%）。與接受ICD治療的患者相比，未接受LVAD/HT/ICD治療的患者的病情整體上表現(xiàn)為較輕微，持續(xù)時間較短，左心室擴張較小，左室射血分數(shù)較高，且心衰病史較少。心律失常、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病或心原性猝死的病史都表明未接受LVAD/HT/ICD治療的患者的病情較輕微。
表1 不同嚴重程度的DCM患者的人口統(tǒng)計學以及臨床特征（接受LVAD/HT治療；僅接受ICD治療；未接受LVAD/HT/ICD治療）
注：數(shù)值以均值±標準差、n（%）或中位數(shù)（四分位距）表示。
AV代表房室；DCM代表擴張型心肌??；ICD代表植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；LBBB代表左束支傳導(dǎo)阻滯；LVAD/HT代表左心室輔助裝置或心臟移植；RBBB代表右束支傳導(dǎo)阻滯。
*共有1170個左室內(nèi)舒張期直徑（LVIDD）數(shù)值和1172個左室射血分數(shù)（LVEF）數(shù)值來自心臟超聲檢查；22個LVIDD數(shù)值和21個LVEF數(shù)值來自心臟磁共振成像。
?基于性別和身高計算，所有參與者身高至少為152厘米（男性）或137厘米（女性）。
研究結(jié)論
與DCM嚴重程度較輕的個體相比，較嚴重的DCM與DCM基因中罕見變異被評為致病性或可能致病性的幾率高相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)有助于評估DCM患者及其高危家庭成員的預(yù)后風險。
局限性與展望
研究的局限性包括該研究的橫斷面性質(zhì)，只有一個時間點的機會來觀察相關(guān)的心血管表型，這意味著這項研究只能顯示DCM相關(guān)罕見基因變異與DCM嚴重程度之間的關(guān)聯(lián)，而不能證明因果關(guān)系。然而，其他關(guān)于DCM結(jié)果的研究已經(jīng)表明，攜帶DCM相關(guān)基因的P/LP變異的患者與未攜帶這些變異的患者相比，預(yù)后更差。雖然本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，但還需要進行一個前瞻性、縱向的研究。另一個局限性是缺乏關(guān)于ICD治療癥狀性心律失常的可靠數(shù)據(jù)；然而，在第3組中記錄了心原性猝死，發(fā)生頻率相對較低。由于本研究的患者來自先進的心力衰竭診所，這些結(jié)果可能不適用于所有DCM患者。盡管存在這些局限性，這項研究為嚴重的DCM患者進行基因檢測提供了新的依據(jù)，本文將嚴重的DCM定義為接受LVAD/HT長期治療的患者，這些患者攜帶DCM相關(guān)的P/LP變異的可能性是患有不嚴重的DCM患者的兩倍多，這一發(fā)現(xiàn)在無論是非洲還是歐洲的DCM患者中都得到了驗證。
參考文獻
Hofmeyer M, Haas GJ, Jordan E, et.al. Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study. Circulation. 2023 Aug 29.
往期回顧
《利用多維數(shù)據(jù)對擴張型心肌病進行精確分型》
《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》
《Circulation：擴張型心肌病相關(guān)基因的循證評估》
