近期，在《Circulation》上發(fā)表了一篇名為《Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy》的原創(chuàng)研究文章，納入455篇文章，使用隨機(jī)效應(yīng)廣義線性混合模型Meta分析來(lái)對(duì)比兩種不同背景下（肥厚型心肌病（HCM）患者和家庭的臨床研究與人群或社區(qū)研究）肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)基因的橫斷面患病率和外顯率，給出了不同HCM基因上致病或可能致病（P/LP）變異攜帶者的發(fā)病率（變異外顯率）的參考范圍。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，估算了從亞臨床到顯性HCM的表型轉(zhuǎn)化率。

· 在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節(jié)變異的比例≈34%，攜帶P/LP變異的親屬中HCM的外顯率≈57%。

· 在一般人群研究中，肌節(jié)基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。

· 在縱向家族研究中，從平均≈16歲開(kāi)始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率≈15%。

· 由于外顯率是特定于具體情況的，因此與偶然發(fā)現(xiàn)攜帶肌節(jié)變異的普通人群中的健康個(gè)體相比，不同的監(jiān)測(cè)策略可能適用于高危家庭成員的隨訪。

· 需要一種包括基礎(chǔ)和臨床研究的多學(xué)科方法，來(lái)提高對(duì)肌節(jié)變異的外顯率以及從亞臨床到臨床顯性肥厚型心肌病的轉(zhuǎn)變的理解。

HCM以難以解釋的左心室肥厚為特征，通常由編碼肌節(jié)蛋白的基因中的P/LP變異引起。并非所有亞臨床變異攜帶者都會(huì)表現(xiàn)出臨床顯性疾病，因?yàn)橥怙@率（肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)P/LP變異攜帶者發(fā)病的比例）是可變的，取決于年齡，并且不能可靠預(yù)測(cè)。

對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的檢索。使用隨機(jī)效應(yīng)廣義線性混合模型Meta分析，來(lái)對(duì)比兩種不同情況下肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)基因的橫斷面患病率和外顯率：HCM患者和家庭的臨床研究與人群或社區(qū)研究。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，以調(diào)查隨訪期間從亞臨床到顯性HCM的表型轉(zhuǎn)化率。

納入455篇文章。在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節(jié)變異的比例為34%。在級(jí)聯(lián)篩查中發(fā)現(xiàn)的攜帶P/LP變異的非先證者親屬中，所有基因的外顯率為57%（95%CI，52%-63%），HCM診斷的平均年齡為38歲（95%CI，36%-40%）。MYL3（肌球蛋白輕鏈3）的外顯率從≈32%到MYBPC3（肌球蛋白結(jié)合蛋白C3）的≈ 55%不等，TNNT2（肌鈣蛋白T2）和TNNI3（肌鈣蛋白I3）的外顯率為≈60%，MYH7（肌球蛋白重鏈7）的外顯率為≈ 65%?；谌巳旱倪z傳學(xué)研究表明，P/LP肌節(jié)變異存在于背景人群中，但患病率較低，為<1%。HCM在偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率也大大降低，為≈11%，范圍從社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的0%到英國(guó)生物樣本庫(kù)的18%不等。在縱向家族研究中，從平均≈16歲開(kāi)始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率為15%。然而，MYBPC3的短期基因特異性表型轉(zhuǎn)化在≈12%和MYH7的≈23%之間變化（見(jiàn)表1）。

表1 來(lái)自橫斷面研究的家族性HCM的外顯率和診斷年齡

注：G+表示肌節(jié)或與肌節(jié)相關(guān)的致病或可能致病變異攜帶者；G+LVH+，伴左心室肥厚的肌節(jié)或與肌節(jié)相關(guān)變異攜帶者；NA，不可用。

在對(duì)HCM患者和家庭的臨床研究中，攜帶P/LP肌節(jié)變異的HCM患者的患病率為34%，而肥厚型心肌病親屬的HCM橫斷面外顯率為57%。相反，在一般人群研究中，肌節(jié)基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。在縱向家族研究中，從平均年齡≈16歲開(kāi)始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率為15%。然而，一般人群研究中的表型轉(zhuǎn)化仍然未知（見(jiàn)圖1）。

圖1 家族中P/LP變異的患病率和外顯率與人群研究的比較

注：ARIC顯示社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

P/LP變異的外顯率是高度可變的，并受到當(dāng)前未定義的、依賴(lài)于背景的遺傳和環(huán)境因素的影響。需要進(jìn)行更多的縱向研究，來(lái)提高對(duì)家庭和社區(qū)中真實(shí)的終生外顯率的理解，并確定從亞臨床到顯性HCM轉(zhuǎn)變的驅(qū)動(dòng)因素。

該Meta分析的一個(gè)固有局限性是納入研究的高度異質(zhì)性以及缺乏外部驗(yàn)證。異質(zhì)性可能與HCM發(fā)生相關(guān)的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的潛在患病率的研究差異有關(guān)。此外，報(bào)道的P/LP變異的患病率取決于變異分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)在不同的研究中有所不同，并且在一定程度上是主觀的。大多數(shù)研究使用超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室壁厚度并診斷HCM。然而，超聲心動(dòng)圖在識(shí)別左心室肥厚（LVH）方面的敏感性可能低于心血管磁共振成像（CMR）。

Topriceanu CC, Pereira AC, Moon JC, et al. Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation, 2024 Jan 9; 149(2): 107-123.

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