本文繼之前發(fā)布的《2022年ACC/AHA主動(dòng)脈疾病診斷和管理指南——遺傳性胸主動(dòng)脈疾病(HTAD)更新(一)》的內(nèi)容繼續(xù)進(jìn)行總結(jié)與歸納,主要包括馬凡綜合征(MFS)、Loeys-Dietz綜合征(LDS)、血管型Ehlers-Danlos綜合征(vEDS)、Turner綜合征(Turner Syndrome),以及關(guān)于ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK、LOX和二葉式主動(dòng)脈瓣(BAV)與基因變異及外科干預(yù)措施等相關(guān)內(nèi)容的介紹。
一、馬凡綜合征(Marfan Syndrome,MFS)
(一)MFS的介紹
MFS是一種常染色體顯性遺傳的結(jié)締組織疾病,由FBN1基因上的(可能)致病變異引起,每5000人中就有1人患病,可累及骨骼、眼、肺、皮膚、神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的表型特征。目前修改后的Ghent標(biāo)準(zhǔn)包括基因檢測(cè)、系統(tǒng)評(píng)分、晶狀體異位和家族史。MFS患者會(huì)出現(xiàn)累及主動(dòng)脈根部(主動(dòng)脈竇)的動(dòng)脈瘤,并有發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn),但胸降主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈瘤(AAAs)并不常見。B型主動(dòng)脈夾層是約10% MFS患者的初始主動(dòng)脈事件,即使之前進(jìn)行過主動(dòng)脈根部置換術(shù)也有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。主動(dòng)脈影像學(xué)檢查通常每年進(jìn)行一次,檢查頻率取決于年齡、主動(dòng)脈直徑、主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度和家族史。預(yù)防性主動(dòng)脈根部置換術(shù)治療動(dòng)脈瘤可預(yù)防A型夾層,并提高M(jìn)FS患者的生存率。
(二)MFS的外科干預(yù)措施
在MFS患者中,主動(dòng)脈根部直徑≥5.0 cm,推薦進(jìn)行主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈置換術(shù)。對(duì)于主動(dòng)脈根部直徑≥4.5 cm,以及具有主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)特征(見表1)的MFS患者,由多學(xué)科主動(dòng)脈團(tuán)隊(duì)中經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈置換術(shù)是合理的。
在一些MFS患者中,約20%的患者在主動(dòng)脈根部直徑<5.0 cm時(shí)進(jìn)行選擇性手術(shù)。早期主動(dòng)脈手術(shù)的指征可能包括主動(dòng)脈快速生長(zhǎng)(≥0.3 cm/年)、主動(dòng)脈夾層家族史、妊娠意愿、嚴(yán)重瓣膜反流和患者意愿。對(duì)于大多數(shù)MFS患者,主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度相對(duì)較慢,但隨著主動(dòng)脈大小的增加,生長(zhǎng)速度也會(huì)增加。
表1.MFS主動(dòng)脈并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)特征
二、Loeys-Dietz綜合征(Loeys-Dietz Syndrome,LDS)
(一)LDS的介紹
LDS的特征是主動(dòng)脈和分支血管動(dòng)脈瘤和夾層、動(dòng)脈迂曲以及類似于MFS的骨骼特征,但具有獨(dú)特的顱面和皮膚特征。5個(gè)基因上的(可能)致病變異可導(dǎo)致LDS,也稱為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β血管病。與LDS相關(guān)的基因(特別是TGFBR1和TGFBR2)上的一些(可能)致病變異,可能具有早發(fā)性胸主動(dòng)脈疾病(TAD)的風(fēng)險(xiǎn)。所有與LDS相關(guān)的基因都會(huì)有主動(dòng)脈根部遠(yuǎn)端以及分支血管和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤受累的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)臨床信息可用于攜帶TGFBR1和TGFBR2(可能)致病變異的患者。SMAD3的(可能)致病變異與過早骨關(guān)節(jié)炎和晚發(fā)性TAD有關(guān)。攜帶TGFB2和TGFB3變異的患者的主動(dòng)脈和分支血管疾病的信息較少。從頭部到骨盆的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)可用于評(píng)估動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈迂曲。
主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈瘤以及主動(dòng)脈夾層是LDS發(fā)病和死亡的主要原因。當(dāng)與TGFBR1、TGFBR2和SMAD3的(可能)致病變異相關(guān)時(shí),LDS的主動(dòng)脈夾層可能發(fā)生在相對(duì)較小的主動(dòng)脈直徑處。特定的基因變異和主動(dòng)脈外表型特征的嚴(yán)重程度,包括顱面特征、動(dòng)脈迂曲程度、皮膚表現(xiàn)和家族史,決定了主動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈直徑通常通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)測(cè)量。BAV在LDS中更為常見,也可通過TTE進(jìn)行診斷。攜帶某些(可能)致病變異的LDS患者在主動(dòng)脈直徑相對(duì)較小的情況下會(huì)發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于LDS患者,應(yīng)在初步診斷后6個(gè)月確定主動(dòng)脈大小的穩(wěn)定性,一旦確定穩(wěn)定性,則每年應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。
(二)LDS的外科干預(yù)措施
· 對(duì)于LDS和主動(dòng)脈擴(kuò)張患者,預(yù)防性主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈置換術(shù)的手術(shù)閾值應(yīng)根據(jù)特定的基因變異、主動(dòng)脈直徑、主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度、主動(dòng)脈外表型特征、家族史、患者年齡和性別,以及醫(yī)生和患者的意愿來確定(見表2)。
· 對(duì)于攜帶TGFBR1、TGFBR2或SMAD3(可能)致病變異的LDS患者,在主動(dòng)脈弓、降主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈直徑≥4.5 cm時(shí),可考慮根據(jù)特定的基因變異、患者年齡、主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度、家族史、存在的高危特征和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行置換術(shù)。(見表2)。
表2. 基于基因變異的LDS預(yù)防性主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈置換術(shù)的手術(shù)閾值
*當(dāng)存在與主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)較高的相關(guān)特征時(shí),推薦攜帶TGFBR1和TGFBR2(可能)致病變異的LDS患者在較小主動(dòng)脈直徑處進(jìn)行手術(shù),而與主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)較高的相關(guān)特征包括:某些特定的(可能)致病變異;攜帶TGFBR2變異且體型較小的女性;嚴(yán)重的主動(dòng)脈外表型特征(如顱縫早閉、腭裂、眼距過寬、懸雍垂裂、明顯的動(dòng)脈迂曲、增寬的疤痕和半透明的皮膚);主動(dòng)脈夾層家族史(尤其是年輕或主動(dòng)脈直徑相對(duì)較小的患者);主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度>0.3 cm/年。
?家族史、年齡和主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度也會(huì)影響手術(shù)閾值。
?TGFB2基因上的(可能)致病變異與TGFBR2基因上的變異不同。
COR:推薦等級(jí);LOE:證據(jù)水平。
三、血管型Ehlers-Danlos綜合征(Vascular Ehlers-Danlos Syndrome,vEDS)
每5萬至10萬人中就有1人患病,由COL3A1基因上的(可能)致病變異引起,并導(dǎo)致年輕時(shí)自發(fā)性主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤破裂。動(dòng)脈病理的發(fā)生和嚴(yán)重程度與特定的COL3A1(可能)致病變異相關(guān)。值得注意的是,vEDS的主動(dòng)脈和動(dòng)脈分支即使沒有明顯的擴(kuò)張,也可能發(fā)生破裂(或夾層)。
鑒于缺乏數(shù)據(jù)和罕見的情況,vEDS的妊娠管理指南有限。vEDS繼續(xù)妊娠的決定是復(fù)雜的;對(duì)于一些攜帶特定基因變異、無效突變和正常血管成像的女性,風(fēng)險(xiǎn)可能較低,但醫(yī)生和患者的共同決策至關(guān)重要。
四、Turner綜合征(Turner Syndrome)
每2500個(gè)女嬰中就有1個(gè)患有Turner綜合征,其原因是受累個(gè)體所有或部分細(xì)胞中的第二條X染色體完全或部分丟失。大約50%的Turner綜合征患者有心血管缺陷,包括BAV(15%-30%)、主動(dòng)脈狹窄(7%-18%)和升主動(dòng)脈擴(kuò)張(33%)。
二、關(guān)于ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK和LOX(可能)致病變異的介紹
攜帶ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK和LOX的(可能)致病變異對(duì)常染色體顯性遺傳的TAD具有高度滲透性風(fēng)險(xiǎn)。與每個(gè)基因相關(guān)的具體表型特征如下:
· ACTA2突變患者主要表現(xiàn)為A型或B型主動(dòng)脈夾層,有累及主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤,以及一部分(可能)致病變異易患閉塞性血管疾病。攜帶特定(可能)致病變異的個(gè)體應(yīng)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病的篩查。ACTA2突變的患者在主動(dòng)脈直徑<4.5 cm時(shí)可能會(huì)發(fā)生A型主動(dòng)脈夾層,而考慮在直徑<4.5 cm時(shí)進(jìn)行手術(shù)取決于是否存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素。
· PRKG1突變患者相關(guān)的HTAD可出現(xiàn)在青少年晚期,即使之前沒有主動(dòng)脈擴(kuò)張也會(huì)發(fā)生A型或B型主動(dòng)脈夾層。
· MYH11突變患者主要表現(xiàn)為A型或B型主動(dòng)脈夾層(A型主動(dòng)脈夾層可能表現(xiàn)為主動(dòng)脈直徑<5.0 cm),有累及主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤,并可能患有外周動(dòng)脈疾病。
· MYLK突變患者當(dāng)年齡>40歲時(shí),即使之前幾乎沒有主動(dòng)脈擴(kuò)張(主動(dòng)脈直徑中位數(shù)為4.25 cm)也會(huì)發(fā)生A型主動(dòng)脈夾層。
· LOX突變患者可出現(xiàn)主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤、根部和升主動(dòng)脈的梭狀擴(kuò)張(可延伸至主動(dòng)脈弓)或A型主動(dòng)脈夾層,可能有輕微MFS的全身特征。
關(guān)于非綜合征型遺傳性胸主動(dòng)脈疾?。╪sHTAD)主動(dòng)脈修復(fù)的時(shí)機(jī)取決于主動(dòng)脈直徑、年齡、家族史以及是否存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素(見表3)。
表3.基于主動(dòng)脈夾層基因變異和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的nsHTAD預(yù)防性主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈置換術(shù)的手術(shù)閾值
*患者有主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)因素(伴輕微主動(dòng)脈擴(kuò)張的A型主動(dòng)脈夾層家族史,主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度≥-0.3 cm/年)或需要手術(shù)治療的嚴(yán)重瓣膜疾病。
?對(duì)于有A型主動(dòng)脈夾層家族史的患者,在沒有或輕微主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度≥-0.3 cm/年或患者要求的情況下,可以考慮早期手術(shù)。
COR:推薦等級(jí);LOE:證據(jù)水平。
六、二葉式主動(dòng)脈瓣(BAV)
BAV是一種常見的先天性瓣膜病,影響約1%的人口,男女比例為2:1到3:1。BAV最常見于偶發(fā)性,但可能以常染色體顯性模式遺傳,外顯率可變。BAV可能與其他先天性心血管缺陷或主動(dòng)脈疾病相關(guān)。BAV通常與主動(dòng)脈瓣功能障礙(狹窄或反流)相關(guān),并有感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。BAV患者通常有主動(dòng)脈擴(kuò)張或影響主動(dòng)脈根部、升主動(dòng)脈或兩者的動(dòng)脈瘤,主動(dòng)脈瘤的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。
HTAD的某些類型會(huì)增加BAV的患病率。例如,BAV存在于約10%的LDS患者(攜帶TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2和TGFB3(可能)致病變異)中,以及攜帶NOTCH1、ACTA2、MAT2A、SMAD6和LOX(可能)致病變異的HTAD患者也會(huì)增加BAV的患病率。
重要的是,大多數(shù)接受基因檢測(cè)的BAV和TAA患者即使有家族史也不會(huì)檢測(cè)出(可能)致病變異。然而,如果有家族史,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家或遺傳性主動(dòng)脈病專家應(yīng)評(píng)估、建議并對(duì)BAV和主動(dòng)脈病患者進(jìn)行基因檢測(cè)。
參考文獻(xiàn)
Isselbacher EM, Preventza O, Black JH 3rd, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2022 Nov 2.
往期回顧:
《2022年ACC/AHA主動(dòng)脈疾病診斷和管理指南——遺傳性胸主動(dòng)脈疾?。℉TAD)更新(一)》