近日,在《European Journal of Human Genetics》上發(fā)表了一篇題為“Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines”的文章。原發(fā)性線(xiàn)粒體疾病是一組以氧化磷酸化受損為特征的神經(jīng)代謝障礙,其診斷具有挑戰(zhàn)性。文章主要展示了疑似線(xiàn)粒體疾病患者轉(zhuǎn)診中推薦的分子遺傳檢測(cè)算法的流程圖,及常見(jiàn)診斷轉(zhuǎn)診的線(xiàn)粒體DNA檢測(cè)和對(duì)疑似線(xiàn)粒體疾病的先證者的核基因檢測(cè)等,為線(xiàn)粒體疾病的基因檢測(cè)提供了實(shí)踐指導(dǎo)。
目前已知有350個(gè)以上的核基因和線(xiàn)粒體DNA(mtDNA)變異可導(dǎo)致線(xiàn)粒體疾病,這些基因?qū)е录膊“锌赡艿倪z傳模式,并因線(xiàn)粒體基因組的多拷貝異質(zhì)性使線(xiàn)粒體疾病的致病因素進(jìn)一步復(fù)雜化。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,特別是下一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,推動(dòng)了診斷實(shí)踐的轉(zhuǎn)變,從“活組織檢查優(yōu)先”轉(zhuǎn)向?qū)ρ汉?或尿液DNA的全基因組分析。因此,需要為線(xiàn)粒體基因檢測(cè)提供實(shí)踐指導(dǎo)。英國(guó)的臨床科學(xué)家組成的工作組制定了指導(dǎo)方針,總結(jié)了目前推薦用于分析疑似線(xiàn)粒體疾病患者的線(xiàn)粒體DNA和核編碼基因檢測(cè)的技術(shù)和方法,并概述了用于診斷、親屬篩查和包括產(chǎn)前診斷在內(nèi)的生殖選擇的基因檢測(cè)戰(zhàn)略。重要的是,其中包括對(duì)最常見(jiàn)轉(zhuǎn)診原因的mtDNA檢測(cè)最低水平的建議,以及關(guān)于適當(dāng)轉(zhuǎn)診的指導(dǎo)和分析核線(xiàn)粒體基因時(shí)最少的基因信息。最后,討論了結(jié)果報(bào)告的變異解釋和建議,特別側(cè)重于解釋和報(bào)告線(xiàn)粒體DNA變異的挑戰(zhàn)。
作為向“基因組學(xué)優(yōu)先”診斷方法過(guò)渡的結(jié)果,mtDNA檢測(cè)通常在診斷路徑的早期通過(guò)分析血液和/或尿液DNA進(jìn)行,如算法所述(圖1)。然而,重要的是要注意,肌肉仍然是檢測(cè)某些mtDNA變異和大規(guī)模mtDNA重排的首選樣本類(lèi)型;因此,如果血液/尿液分析不能確定遺傳診斷,可能需要進(jìn)行肌肉活檢。
圖1. 線(xiàn)粒體疾病患者的基因檢測(cè)策略概述。
注:圖上半部分:采集血樣檢測(cè)。策略一是一種更有針對(duì)性的方法,可能適用于常規(guī)轉(zhuǎn)診或存在平行檢測(cè)障礙的情況。策略二是一個(gè)更快速、更徹底、但更昂貴的檢測(cè)策略,適用于常規(guī)和臨床緊急情況,如危重癥兒科患者。在采用策略二時(shí),如果資源允許,建議同時(shí)檢測(cè)mtDNA和核DNA;如果需要進(jìn)行順序檢測(cè),考慮降低成本和周轉(zhuǎn)時(shí)間,可以?xún)?yōu)先進(jìn)行mtDNA檢測(cè)。
圖下半部分:接受肌肉活檢。由于肌肉活檢不再?gòu)V泛用于一線(xiàn)診斷,如果血液DNA的基因檢測(cè)無(wú)法確定病因或不確定,則通常采用該途徑。
表1為最常見(jiàn)的診斷轉(zhuǎn)診原因提供了適當(dāng)靶向mtDNA檢測(cè)最低水平的建議,以及可能需要的更廣泛檢測(cè)的指導(dǎo)。表2總結(jié)了與核相關(guān)的線(xiàn)粒體疾病,并為單基因檢測(cè)(包括單基因內(nèi)常見(jiàn)致病變異篩查)和panel檢測(cè)的適當(dāng)轉(zhuǎn)診提供了指導(dǎo);該表還包括關(guān)于panel檢測(cè)的最少基因信息。對(duì)于一些具有特征表型的可治療的常見(jiàn)相關(guān)疾病,當(dāng)存在常見(jiàn)的奠基者突變,和/或生化證據(jù)表明特定基因存在缺陷時(shí),特異性單基因檢測(cè)仍然是一種有價(jià)值的簡(jiǎn)單快速的一線(xiàn)檢測(cè)。
表1. 常見(jiàn)診斷轉(zhuǎn)診的線(xiàn)粒體DNA檢測(cè)
表2. 對(duì)疑似線(xiàn)粒體疾病的先證者的核基因檢測(cè)
參考文獻(xiàn)
Bains S, Neves R, Bos JM, Giudicessi JR, MacIntyre C, Ackerman MJ. Phenotypes of Overdiagnosed Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 7; 81(5): 477-486.
關(guān)于線(xiàn)粒體疾病的檢測(cè),安智因生物可提供全外顯子組檢測(cè)和/或線(xiàn)粒體基因組檢測(cè):
· 全外顯子組檢測(cè)
檢測(cè)包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力、聽(tīng)力等系統(tǒng)的至少十二大類(lèi)3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
· 線(xiàn)粒體基因組檢測(cè)
檢測(cè)人類(lèi)線(xiàn)粒體基因組37個(gè)基因及D-loop區(qū)。
往期回顧
《長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)過(guò)度診斷和誤診的原因》
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