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對亞歐血統(tǒng)女性的大規(guī)模全基因組及轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)研究——為乳腺癌遺傳學提供新的見解
發(fā)布時間:2023-02-01 19:00:00來源:


近日,《美國人類遺傳學雜志(AJHG)》上發(fā)表了一篇名為“Genome- and transcriptome-wide association studies of 386,000 Asian and European-ancestry women provide new insights int breast cancer genetics”的文章,通過對亞歐血統(tǒng)女性進行全基因組關聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies, GWASs)及轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)研究(Transcriptome-Wide Association Studies, TWASs),發(fā)現(xiàn)了大量與乳腺癌風險相關的基因變異,并確定了潛在靶基因,為乳腺癌的遺傳及生物研究提供了實質(zhì)見解。


研究背景


乳腺癌是全球最常見的女性癌癥,遺傳因素在家族性和散發(fā)性乳腺癌中都起著關鍵作用。目前,除了乳腺癌易感基因,如BRCA1BRCA2,GWASs已發(fā)現(xiàn)了約200個位點的常見遺傳變異。然而,大多數(shù)乳腺癌的GWASs是在歐洲血統(tǒng)的女性中進行的,而亞洲血統(tǒng)女性的樣本量相對較小。盡管大多數(shù)易感位點在歐洲和亞洲群體中是共享的,但由于其遺傳結構的差異,這兩個群體中某些易感位點的先導變異(lead variants)可能是不同的。


研究結果


通過使用固定效應模型對160,500名乳腺癌患者和226,196名亞歐血統(tǒng)對照者的GWAS數(shù)據(jù)進行跨血統(tǒng)薈萃分析,在184個區(qū)域中確定了23,461個變異,這些變異在全基因組顯著性水平上與總體乳腺癌風險相關(p<5.00 x 10-8)。在人群特異性分析中發(fā)現(xiàn)了27個其他的風險基因位點,包括25個歐洲特異性GWASs位點和2個亞洲特異性GWASs位點。總之,該研究確定了211個與總體乳腺癌風險顯著相關的基因位點。其中,有16個基因位點是新發(fā)現(xiàn)的,其前哨變異(sentinel variants)與以前GWAS確定的風險變異至少有1Mb的距離(如表1)。


通過ER狀態(tài)分析,在全基因組顯著水平上,確定了100個基因位點的13,392個變異和34個基因位點的2,425個變異,分別與ER陽性和ER陰性乳腺癌相關。ER陽性的2個基因位點和ER陰性的9個基因位點與所有乳腺癌的基因位點不重疊。其中,與ER陰性乳腺癌風險相關的17p13.2在之前的GWASs中未見報道。


表1.GWAS數(shù)據(jù)的跨血統(tǒng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)的17個新位點的主要風險變異的結果

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a.效應等位基因/參考等位基因

b.效應等位基因頻率

c.除非特殊說明,p來自使用固定效應模型的薈萃分析

d.使用跨血統(tǒng)的元回歸確定。從跨血統(tǒng)固定效應模型得出的p為1.16 x10-7

e.AC005019.3 (ENSG00000224330)在HUGO中還沒有基因符號

f.UTR,非翻譯區(qū)

g.在亞洲GWAS中檢出。從跨血統(tǒng)固定效應模型得出的p為1.74 x 10-7


在總體乳腺癌的211個主要風險變異中,有166個變異在亞洲血統(tǒng)和歐洲血統(tǒng)女性之間的效應等位基因頻率上有大于25%的差異??傮w而言,歐洲血統(tǒng)人群中預估的風險大于亞洲血統(tǒng),線性回歸得出的回歸beta系數(shù)為0.579(如圖1)。在研究中觀察到的血統(tǒng)差異可能被低估了,因為具有相似風險的變異更有可能通過跨血統(tǒng)薈萃分析來識別。


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圖1.對于亞歐血統(tǒng)女性中先導變異風險評估的比較


注:紅色回歸線顯示了兩個血統(tǒng)組的風險評估趨勢。保守起見,回歸分析排除了歐洲血統(tǒng)女性中風險估計值>0.15的4個變量,這些變量可能是異常值,也可能是高杠桿。黑色虛線對角線顯示了兩個血統(tǒng)中風險評估相同的地方。


為了確定假定的乳腺癌易感基因,進行了轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的關聯(lián)分析(TWAS)。在評估的30,362個基因中,成功建立了17,127個基因的模型,其中10,820個基因可以用R>0.1進行預測。在使用來自160,500名乳腺癌患者和226,196名對照的GWAS數(shù)據(jù)評估的10,820個基因中,識別了137個與乳腺癌風險相關的基因(p<4.62×106),包括76個蛋白質(zhì)編碼基因。其中,13個位點上的14個基因與先前GWAS確定的風險變異至少有1Mb的距離(如表2),包括11個與總體乳腺癌風險相關的基因,以及另外3個與ER陽性乳腺癌相關的基因。


表2.TWASs發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌風險相關的新基因位點

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a.除特殊說明外,結果基于跨血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)的TWAS分析

b.預測性能根據(jù)GTEx數(shù)據(jù)得出

c.使用歐洲血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)進行關聯(lián)分析確定的基因


結論


總之,在這個大型的關于乳腺癌的GWASs和TWASs中,發(fā)現(xiàn)了大量與乳腺癌風險相關的基因變異,并確定了這種常見癌癥的潛在靶基因。同時,還發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌風險相關的變異及基因之間因ER狀態(tài)和血統(tǒng)不同而存在的顯著差異,對乳腺癌的遺傳及生物研究提供了實質(zhì)見解。


參考文獻

Jia G, Ping J, Shu X, et al. Genome- and transcriptome-wide association studies of 386,000 Asian and European-ancestry women provide new insights into breast cancer genetics. Am J Hum Genet. 2022 Nov 3:S0002-9297(22)00459-1. 


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