背景介紹
近日,在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders”的文章,其目的在于評(píng)估單基因心血管?。∕CVDs)的患病率和心血管隊(duì)列中潛在的漏診現(xiàn)象。 觀點(diǎn) 臨床結(jié)局:MCVDs雖然在個(gè)體中罕見(jiàn),但總體上較常見(jiàn),只是一半以上的患者尚未被診斷出。對(duì)轉(zhuǎn)診來(lái)評(píng)估心血管病的患者進(jìn)行更系統(tǒng)的外顯子組測(cè)序,可能對(duì)長(zhǎng)期臨床監(jiān)測(cè)、潛在患病家庭成員的級(jí)聯(lián)篩查以及循證治療的實(shí)施具有重要意義。 轉(zhuǎn)化前景:需要更多的研究來(lái)確定基因型優(yōu)先的方法是否可以改善攜帶MCVD相關(guān)致病變異患者的臨床結(jié)局。 文章縮寫(xiě) ACMG/AMP=美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)/分子病理學(xué)協(xié)會(huì);EHR=電子健康檔案;MCVD=單基因心血管病;ARVC=致心律失常性右室心肌??;AS=主動(dòng)脈瓣狹窄;DCM/NICM=擴(kuò)張型心肌病/非缺血性心肌??;DMD/BMD=杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良/貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良;EDS=Ehler-Danlos綜合癥;HCM=肥厚型心肌病;HeFH=雜合型家族性高膽固醇血癥;HH=遺傳性血色素沉著癥;LQTS=長(zhǎng)QT綜合征;LVNC=左室心肌致密化不全;RCM=限制型心肌病;P/LP=致病/可能致病變異。 研究方法 本研究分析了8574名心導(dǎo)管術(shù)個(gè)體的外顯子,并鑒定出與MCVD(心肌病、心律失常、結(jié)締組織病和家族性高膽固醇血癥)相關(guān)的致病/可能致病(P/LP)變異。回顧攜帶致病/可能致病變異(G+)且預(yù)測(cè)會(huì)患病的個(gè)體的電子健康檔案,并根據(jù)疾病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)/特征,將沒(méi)有相關(guān)診斷記錄的G+個(gè)體按是否可能代表漏診進(jìn)行分類(未知、不可能、可能、疑似或確診)。 研究結(jié)果 對(duì)8574名符合測(cè)序質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體進(jìn)行全外顯子組測(cè)序分析,根據(jù)ACMG指南對(duì)檢測(cè)到的變異進(jìn)行分類,共鑒定出159個(gè)致病/可能致病變異,16個(gè)新的無(wú)義變異。詳見(jiàn)圖1: 圖1:CATHGEN隊(duì)列中致病/可能致病變異的鑒定和篩選 注:總共在155個(gè)基因中鑒定出49831個(gè)變異,而根據(jù)ACMG/AMP指南的注釋,其中159個(gè)為致病/可能致病變異(左邊),對(duì)具有明確臨床表型的個(gè)體中鑒定出的新的無(wú)義變異進(jìn)行ACMG/AMP分類,發(fā)現(xiàn)了16個(gè)新的致病變異(右)。 其中,GAA基因(酸性葡萄糖苷酶α)上的罕見(jiàn)致病/可能致?。≒/LP)變異的數(shù)量最多(n=21),HFE 基因(鐵離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子)上的p.His63Asp變異的次要等位基因頻率最高(MAF=0.13)。詳見(jiàn)圖2: 圖2:每個(gè)基因中鑒定出的罕見(jiàn)致病/可能致病變異 注:條形圖代表每個(gè)基因中鑒定出的致病/可能致病變異的數(shù)量,并根據(jù)基因相關(guān)的表型進(jìn)行著色。 如果不考慮遺傳模式,總共2361名個(gè)體至少攜帶1個(gè)致病/可能致?。≒/LP)變異,絕大多數(shù)是HFE p.His63Asp變異的雜合攜帶者,篩選疾病的遺傳模式后(排除常染色體隱性遺傳病的雜合子個(gè)體),389名個(gè)體(占8574名個(gè)體總隊(duì)列的4.5%)攜帶致病/可能致?。≒/LP)變異,并根據(jù)遺傳模式預(yù)測(cè)其有相應(yīng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。其中7名個(gè)體有2種MCVDs的患病風(fēng)險(xiǎn),2名個(gè)體攜帶與多種表型相關(guān)的變異。詳見(jiàn)圖3。 圖3:被診斷和可能漏診的個(gè)體 注:流程圖(左)顯示攜帶≥1個(gè)P/LP變異的個(gè)體數(shù)量、預(yù)測(cè)罹患≥1種單基因心血管病的個(gè)體數(shù)量以及具有相關(guān)臨床診斷的個(gè)體數(shù)量。柱狀圖(右)顯示了未確診患者的比例和漏診的可能性。 在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的380名個(gè)體中,基于基因型最常見(jiàn)的疾病是遺傳性血色素沉著癥(n=164;在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的380名個(gè)體中占43.1%;HFE 基因),其次是家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(n=70;18.4%;TTR基因)、心肌?。╪=54;14.2%:肥厚型心肌病[n=30;MYH7、MYBPC3、TNNI3 和TNNT2基因],擴(kuò)張型心肌病[n=22;TTN、LMNA、MYH7、TNNT2 和BAG3基因]和限制型心肌病[n=2;DES和FLNC基因])和雜合型家族性高膽固醇血癥(n=30,7.9%;LDLR基因)。 MCVD高危人群的人口統(tǒng)計(jì)資料詳見(jiàn)表1。大多數(shù)是男性(63.5%)和歐洲血統(tǒng)(73.3%),其次是非洲血統(tǒng)(26.2%)。登記個(gè)體的平均年齡為59.8歲,轉(zhuǎn)診至心導(dǎo)管術(shù)實(shí)驗(yàn)室最常見(jiàn)的主要指征是缺血性心臟?。?1.4%)。自登記之日起平均隨訪時(shí)間為7.5年(四分位:1.611.8年)。 表1:攜帶致病/可能致病變異且基于遺傳模式預(yù)測(cè)罹患單基因心血管病個(gè)體的人口統(tǒng)計(jì)資料 注:數(shù)值表示為平均值±SD,n:中位數(shù)(四分位差)。*:包括攜帶SCN5A p.Arg225Trp和p.Asp1274Asn突變的個(gè)體。?:包括具有兩種預(yù)測(cè)表型的個(gè)體 在380名預(yù)測(cè)罹患1種MCVD的個(gè)體中,342名個(gè)體的EHR中有足夠信息來(lái)確定疾病的診斷和臨床表現(xiàn),342名個(gè)體中僅有52名(15.2%)得到了相關(guān)的臨床診斷(見(jiàn)圖3和圖4A)。肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病是臨床診斷中最常見(jiàn)的2種疾?。ㄒ?jiàn)圖3,圖4A和表2)。然后在預(yù)測(cè)罹患1種MCVD但未被臨床診斷的342名患者中,剩下的290人通過(guò)回顧EHR基于潛在的漏診可能性分為4組:193名不可能(66.6%),50名可能(17.2%),30名疑似(10.3%),和17名確定(5.9%)(圖4B,表2)。 圖4:臨床診斷的個(gè)體和有單基因遺傳病風(fēng)險(xiǎn)但未被診斷的個(gè)體的基因突變 表2:預(yù)測(cè)罹患1種單基因遺傳病的個(gè)體,其臨床診斷的數(shù)量以及漏診的可能性 總結(jié) 本項(xiàng)目共鑒定出159個(gè)致病/可能致?。≒/LP)變異;2361名個(gè)體至少攜帶1個(gè)致病/可能致病變異(G+),其中389名G+個(gè)體(占整個(gè)隊(duì)列的4.5%)預(yù)測(cè)至少罹患1種MCVD。對(duì)預(yù)測(cè)罹患1種MCVD且有足夠HER數(shù)據(jù)的342名G+個(gè)體進(jìn)行了EHR回顧,結(jié)果顯示有52人得到了相關(guān)的臨床診斷。剩余290名個(gè)體被歸類為有MCVD潛在可能的個(gè)體,可進(jìn)一步分為:193名不可能(66.6%),50名可能(17.2%),30名疑似(10.3%),17名確診(5.9%)。將有可能、疑似、確診和已知診斷的個(gè)體進(jìn)行分組,149例被認(rèn)為患有MCVD。在16名個(gè)體中鑒定出新的MCVD致病變異。 結(jié)論 在8574名轉(zhuǎn)診心臟導(dǎo)管術(shù)的患者隊(duì)列中,通過(guò)全外顯子組測(cè)序鑒定出隊(duì)列中4.5%的個(gè)體攜帶與單基因心血管病相關(guān)的致病/可能致?。≒/LP)變異。此外,多達(dá)149名(占整個(gè)隊(duì)列的1.7%)攜帶P/LP變異的患者同時(shí)具有提示相關(guān)疾病表型表達(dá)的臨床特征;然而,只有35%的患者得到了臨床診斷。這強(qiáng)調(diào)了在臨床背景下對(duì)單基因遺傳病的認(rèn)識(shí)不足,且意味著錯(cuò)過(guò)了一個(gè)可通過(guò)基因篩查來(lái)解決的機(jī)會(huì)。 關(guān)于心血管及相關(guān)檢測(cè)的更多介紹,詳見(jiàn): 《柳葉刀最新研究:肥厚型心肌病新藥Mavacamten的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果前景光明》 《亞洲心血管與胸腔年鑒最新綜述:胸主動(dòng)脈瘤遺傳學(xué)詞典》 《最新AHA科學(xué)聲明:遺傳性心血管病的基因檢測(cè)》 參考文獻(xiàn): Abdulrahim J W , Kwee L C , Alenezi F , et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 76(7):797-808.