近日，在《Nature Genetics》上發(fā)表題為“Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility”的文章，該文通過全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)了Bugada綜合征（Brugada syndrome, BrS）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新的基因位點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了鈉通道調(diào)節(jié)疾病易感性的新機(jī)制。

Brugada綜合征（BrS）是一種與年輕人猝死相關(guān)的心律失常疾病。除了編碼心臟鈉通道Na_V1.5的SCN5A外，易感基因在很大程度上仍然未知。在這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，包括2820例無血緣關(guān)系的BrS病例和10001例對(duì)照個(gè)體，并在12個(gè)位點(diǎn)（包括10個(gè)新位點(diǎn)）中確定了21個(gè)關(guān)聯(lián)信號(hào)。單核苷酸多態(tài)性（SNP）-遺傳力評(píng)估表明有很強(qiáng)的多基因影響。基于21個(gè)易感變異的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析表明，不同患者亞群中常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累積貢獻(xiàn)不同，也證明了與普通人群心電特征和疾病的遺傳相關(guān)性。心臟轉(zhuǎn)錄因子基因位點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)表明，轉(zhuǎn)錄調(diào)控是BrS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵特征。此外，對(duì)編碼微管正端結(jié)合蛋白EB2的MAPRE2基因的功能研究指出，微管相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用影響Na_V1.5的表達(dá)，這是一種新的潛在分子機(jī)制。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對(duì)BrS遺傳結(jié)構(gòu)的理解，并對(duì)其分子基礎(chǔ)提供了新的見解。

表1. BrS-GWAS薈萃分析中全基因組顯著關(guān)聯(lián)信號(hào)（P<5×10^-8）的SNP和效應(yīng)預(yù)估

注：a代表?xiàng)l件分析中與BrS相關(guān)的變異。

圖1. 特定患者亞群中PRSBR的分布

注：a、攜帶SCN5A罕見致病或可能致病變異（SCN5A⁺；藍(lán)色）的BrS病例與未攜帶此類變異（SCN5A^-；紅色）的BrS病例的PRS_BrS分布直方圖。b、出現(xiàn)自發(fā)1型BrS心電圖（藍(lán)色）的BrS病例與僅在鈉離子通道阻滯劑激發(fā)（藥物誘導(dǎo)；紅色）后出現(xiàn)1型BrS心電圖的BrS病例的PRS_BrS分布直方圖。根據(jù)21個(gè)BrS風(fēng)險(xiǎn)等位基因及其相應(yīng)的效應(yīng)大小，計(jì)算每個(gè)人的PRS_BrS。結(jié)果經(jīng)過logistic回歸后獲得，雙側(cè)P值未經(jīng)多重檢驗(yàn)校正。報(bào)道的P值是指兩組之間PRS_BrS單位的差異。虛線表示每組的平均PRS_BrS。

根據(jù)21個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因及其相應(yīng)的效應(yīng)大小，計(jì)算了每個(gè)個(gè)體的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS_BrS）（見圖1）。與沒有此類變異的病例（SCN5A^–）相比，SCN5A⁺病例的平均PRS_BrS較低，這表明SCN5A^–患者中與BrS相關(guān)的常見變異的負(fù)擔(dān)較高，這在其他遺傳性疾病中也同樣顯示。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)Brs多基因易感性與普通人群心電特征和疾病的遺傳具有相關(guān)性（見圖2）。

圖2. Brs多基因易感性與常見心血管疾病和特征之間的關(guān)系

有多個(gè)層面的證據(jù)表明，在BrS的發(fā)病機(jī)制中，會(huì)發(fā)生傳導(dǎo)減慢和I_Na減少，以及將末端結(jié)合蛋白與質(zhì)膜上的離子通道聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)微管功能的調(diào)節(jié)和隨后的離子通道運(yùn)輸?shù)母淖兛赡苁菍?dǎo)致BrS的一種新的分子機(jī)制。盡管延長(zhǎng)復(fù)極的作用與目前關(guān)于BrS發(fā)病機(jī)制的假說不一致，但仍需進(jìn)一步研究其潛在的分子機(jī)制，并對(duì)導(dǎo)致觀察到復(fù)極異常的離子通道進(jìn)行深入了解。

首先，本研究確定了總共12個(gè)與BrS相關(guān)的位點(diǎn)，其中三個(gè)位點(diǎn)含有多個(gè)關(guān)聯(lián)信號(hào)。其次，SCN5A-SCN10A位點(diǎn)上的8個(gè)獨(dú)立關(guān)聯(lián)信號(hào)突出了鈉通道功能降低在BrS易感性中的首要作用，而包含心臟轉(zhuǎn)錄因子基因的8個(gè)位點(diǎn)則指出轉(zhuǎn)錄調(diào)控是BrS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵特征。第三，MAPRE2的功能研究支持通過微管網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)Na_V1.5是BrS發(fā)病的新機(jī)制。第四，使用英國(guó)生物庫的分析強(qiáng)調(diào)了BrS和一般人群中的心電特征以及常見疾病之間的遺傳重疊。最后，根據(jù)PRS分析，不同BrS患者的疾病閾值是通過罕見SCN5A變異、常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因和鈉通道阻斷的不同貢獻(xiàn)而達(dá)到的。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對(duì)BrS遺傳結(jié)構(gòu)的理解，并對(duì)其分子基礎(chǔ)提供了新的見解。