近日,《Circulation》上發(fā)表了一篇題為“Frequency,Penetrance,and Variable Expressivity of Dilated Cardiomyopathy–Associated Putative Pathogenic Gene Variants in UK Biobank Participants”的文章,通過3種變異檢測策略(1種主要策略,2種次要策略)對44個擴張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy,DCM)相關(guān)的假定致病基因進(jìn)行檢測,確定一般成年人群中DCM相關(guān)假定致病基因變異的頻率、外顯率以及可變表現(xiàn)度。
研究背景
DCM是一種遺傳性疾病,多為常染色體顯性遺傳,也存在X連鎖、常染色體隱性和線粒體遺傳的模式。DCM的主要特征是進(jìn)行性左心室(LV)或雙心室擴張和收縮受損,但其并非完全由異常負(fù)荷(高血壓或心臟瓣膜?。┗蚬跔顒用}疾病導(dǎo)致。DCM患者易發(fā)生室性心律失常,約30%的患者甚至?xí)l(fā)生猝死。
作者主要通過軟件預(yù)測大多有害、人群頻率較低、相關(guān)疾病臨床表型等方面定義與DCM相關(guān)的假定致病變異。
研究方法
篩選UK Biobank中同時接受了全外顯子組測序(WES),心電圖(ECG)和心血管磁共振(CMR)的受試者進(jìn)行研究(見圖1)。
圖1:研究人群選擇標(biāo)準(zhǔn)。
注:A. 流程圖展示研究人群的篩選順序/排除標(biāo)準(zhǔn)。B. 韋恩圖顯示UK Biobank人群中做WES、12導(dǎo)聯(lián)ECG和CMR的受試者數(shù)量。
使用3種變異檢測策略(1種主要策略,2種次要策略)識別DCM患者中44個假定致病基因。觀察到的表型分級為:DCM(臨床或心血管磁共振診斷);早期DCM特征(包括心律失常或傳導(dǎo)疾病、孤立性心室擴張、低收縮性非擴張型心肌病);或表型陰性(見圖2)。
圖2:在攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的受試者中,3種變異過濾策略用于表型確定、分類和臨床/亞臨床表型。
注:CDC=心臟傳導(dǎo)疾?。籆MP=心肌??;CMR=心血管磁共振;DCM=擴張型心肌病;ESC=歐洲心臟病學(xué)會;FAF=過濾等位基因頻率;pLOF=預(yù)測的功能喪失變體;PVC=室性早搏;VT=室性心動過速;WES=全外顯子組測序。
研究成果
根據(jù)第一種變異檢測策略(主要檢測策略),在18665名受試者中,有1463名(7.8%)存在1種以上的假定致病變異。0.34%的受試者為臨床DCM,5.7%的受試者有早期DCM特征。根據(jù)ECG和心血管磁共振,有1.6%的受試者為亞臨床DCM,另有15.9%的受試者存在早期DCM特征。心律失?;騻鲗?dǎo)疾病(15.2%)是最常見的早期DCM特征,其次是低動力非擴張型心肌病。所有3種變異檢測策略的綜合臨床/亞臨床外顯率在30%以下。與攜帶中度/有限證據(jù)的基因變異受試者相比,在攜帶確定/強證據(jù)的假定致病基因變異的受試者中,臨床DCM更為普遍。
總結(jié)
在UK Biobank中,約1/6攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的成人ECG和/或心血管磁共振都會表現(xiàn)出亞臨床表型,最常見的是在無實質(zhì)性心功能障礙的情況下出現(xiàn)心律失常??紤]到變異致病性判定的困難、疾病的外顯率低和臨床可操作性的不確定性,目前將基因優(yōu)先的方法應(yīng)用于DCM的臨床決策是有挑戰(zhàn)性的,但可能對表現(xiàn)出相對較高外顯率的臨床可操作基因有用。
醫(yī)學(xué)觀念
新發(fā)現(xiàn)
· 在攜帶DCM相關(guān)假定致病基因變異的個體中,通過ECG和心血管磁共振檢測到的DCM和早期DCM特征(如亞臨床DCM)的發(fā)生率是臨床表現(xiàn)的DCM或早期特征的近4倍(23.7%比6.1%)。
· 超過90%的攜帶DCM相關(guān)假定致病基因變異的受試者沒有DCM病史。
· 與攜帶中度/有限證據(jù)的基因變異受試者相比,在攜帶確定/強證據(jù)的假定致病基因變異的受試者中,臨床DCM更為普遍,但在臨床和亞臨床表型的組合中沒有顯著差異。
· DCM相關(guān)單一假定致病變異的總體臨床/亞臨床外顯率在基因之間差異很大,范圍從0到66.7%。
臨床意義
心律失常和心臟傳導(dǎo)疾病是DCM相關(guān)的假定致病變異中最常見的早期表現(xiàn),大多發(fā)生在結(jié)構(gòu)或功能異常發(fā)生之前。
由于DCM相關(guān)假定致病變異的外顯率低且對DCM遺傳結(jié)構(gòu)的不完全了解,大基因組的DCM基因優(yōu)先篩選方法并不適合一般人群。
參考文獻(xiàn)
Shah RA, Asatryan B, Sharaf Dabbagh G, Aung N, et al. Frequency, Penetrance, and Variable Expressivity of Dilated Cardiomyopathy-Associated Putative Pathogenic Gene Variants in UK Biobank Participants. Circulation. 2022 Jul 12;146(2):110-124.
往期回顧
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