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圍產(chǎn)期心肌病的病理生理學(xué)及危險(xiǎn)因子
發(fā)布時(shí)間:2022-02-23 19:00:00來(lái)源:
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近期,在《Nature Reviews Cardiology》上發(fā)表了題為“Pathophysiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy”的研究論文,該論文綜述了圍產(chǎn)期心肌?。≒PCM)的基本病理生理機(jī)制和危險(xiǎn)因子的最新研究。


摘要


圍產(chǎn)期心肌?。≒PCM)是一種潛在致命的特發(fā)性心力衰竭,在不同國(guó)家和種族群體中患病率不同。PPCM的病因尚不清楚,但環(huán)境和遺傳因素以及妊娠相關(guān)條件,如先兆子癇,都能導(dǎo)致PPCM的發(fā)生。此外,動(dòng)物研究表明,血管和代謝功能受損可能是PPCM發(fā)展的關(guān)鍵。有必要更好地理解參與PPCM發(fā)展的致病機(jī)制,以建立可以改善PPCM患者結(jié)局的新療法。妊娠激素嚴(yán)格控制著母體的大量適應(yīng)性反應(yīng),包括心血管系統(tǒng)的血液動(dòng)力學(xué)、結(jié)構(gòu)和代謝變化。PPCM患者的圍產(chǎn)期與劇烈而快速的激素波動(dòng)有關(guān),這會(huì)導(dǎo)致短暫的心血管(代謝)穩(wěn)態(tài)紊亂,容易出現(xiàn)繼發(fā)性干擾。本文綜述了PPCM的基本病理生理機(jī)制和危險(xiǎn)因子的最新研究,著重討論了與妊娠相關(guān)的母體心血管變化。作者提供了一個(gè)更新的框架來(lái)進(jìn)一步理解PPCM的發(fā)病機(jī)制,這可能會(huì)改進(jìn)疾病的定義。


要點(diǎn)


妊娠期心血管的生理變化介導(dǎo)了易患圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)女性的疾病發(fā)展。


PPCM的危險(xiǎn)因子包括在其他類型心肌病中常見(jiàn)的遺傳變異,先兆子癇和癌癥史等。


PPCM的發(fā)病通常與妊娠晚期和分娩時(shí)激素水平的極端波動(dòng)重疊。


PPCM小鼠模型研究表明,該疾病是由代謝途徑失調(diào)和血管生成失衡引起的,可能是激素信號(hào)異常所致。


我們對(duì)PPCM基礎(chǔ)病理生理學(xué)的理解主要來(lái)源于動(dòng)物模型的研究,這需要在患者研究中得到證實(shí),但這些臨床前數(shù)據(jù)構(gòu)成了當(dāng)前臨床指南和未來(lái)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。


激素對(duì)心血管的影響


性相關(guān)和妊娠相關(guān)激素是妊娠各個(gè)階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。包括雌激素和黃體酮在內(nèi)的幾種激素會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,但鑒于大多數(shù)研究都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的,這些影響在人體中的具體分子機(jī)制在很大程度上還不清楚(圖1)。


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圖1. 妊娠激素引起心血管特異性效應(yīng)


注:妊娠激素催乳素(及其裂解產(chǎn)物16-kDa催乳素)、雌激素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)和黃體酮在血管系統(tǒng)和心肌細(xì)胞中有多效性作用,包括促進(jìn)或抑制凋亡、血管生成、代謝信號(hào)、血管舒張、心肌肥厚和氧化應(yīng)激。FFA,游離脂肪酸;NO,一氧化氮;PDK4,丙酮酸脫氫酶激酶4。


PPCM的生物標(biāo)記物和危險(xiǎn)因素


盡管PPCM的確切病因目前尚不清楚,但已經(jīng)提出了幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,包括心力衰竭相關(guān)的遺傳缺陷、種族、高血壓疾病、感染、雙胞胎和后續(xù)妊娠以及癌癥史。


遺傳:


鑒于PPCM和DCM具有相似的臨床特征,PPCM被認(rèn)為是DCM(擴(kuò)張型心肌?。┘膊∽V的一部分。一些診斷為PPCM的患者可能之前有未被識(shí)別的DCM,盡管在臨床診斷為PPCM之前偶然獲得超聲心動(dòng)圖的少數(shù)病例中,LVEF(左心室射血分?jǐn)?shù))正常。遺傳學(xué)研究表明,BAG3(編碼BAG家族分子伴侶調(diào)節(jié)因子3)、DSP(編碼橋粒斑蛋白)、FLNC(編碼細(xì)絲蛋白C)、LMNA(編碼核纖層蛋白A/C)、MYH6MYH7(分別編碼肌球蛋白6和肌球蛋白7)、TNNC1(編碼心肌和骨骼肌的慢型肌鈣蛋白C)、TTN(編碼肌聯(lián)蛋白)和VCL(編碼黏著斑蛋白)的變異在PPCM和DCM患者中都被發(fā)現(xiàn)。具體而言,在大約10%的PPCM患者中發(fā)現(xiàn)了TTN的截短變異(DCM最常見(jiàn)的遺傳原因)。此外,在PPCM患者中發(fā)現(xiàn)這些基因變異的頻率與擴(kuò)張型心肌病患者的頻率相似,這強(qiáng)調(diào)了這兩種疾病的遺傳易感性的相似性。BAG3變異與PPCM的關(guān)聯(lián)也促使人們提出了一個(gè)假說(shuō),即不同種類的分子伴侶(如熱休克蛋白)可能參與PPCM的發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)小規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析在79例PPCM患者中發(fā)現(xiàn)了PTHLH(編碼甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白)附近的單核苷酸多態(tài)性富集,但這需要進(jìn)一步研究才能與PPCM發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。事實(shí)上,PPCM和DCM可能是由類似的基因變異引起的,其中TTN中的變異似乎最為普遍。然而,這些變異是如何聚合導(dǎo)致PPCM的,仍有待研究。


PPCM的病理生理學(xué)


關(guān)于人類PPCM的病理生理學(xué)知之甚少。上述危險(xiǎn)因素為PPCM患者在診斷時(shí)和不同隨訪期的狀況提供了一些見(jiàn)解,但這些數(shù)據(jù)并不支持最終導(dǎo)致PPCM的病理機(jī)制的相關(guān)推論。到目前為止,現(xiàn)有的數(shù)據(jù)主要是通過(guò)動(dòng)物模型獲得的,這些動(dòng)物模型的疾病表型類似于人類的PPCM。盡管這些動(dòng)物模型有助于形成一些關(guān)于發(fā)病機(jī)制的臨床指南和假設(shè),但大多數(shù)假定的機(jī)制仍有待在人類中得到證實(shí)。


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圖2. 圍產(chǎn)期心肌病的致病途徑


注:在妊娠早期,胎盤(pán)分泌高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)進(jìn)入母體循環(huán),刺激血管生成和器官灌注。隨著妊娠的進(jìn)展,循環(huán)中的VEGF和PlGF水平隨著抑制血管生成的可溶性fms樣酪氨酸激酶1 (sFLT1)分泌的增加而升高。另外,心肌細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白水解酶組織蛋白酶D (CTSD)的胞外分泌,它將催乳素切割成一個(gè)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的16-kDa片段。因此,內(nèi)皮細(xì)胞分泌載有microRNA-146a (miR-146a)的外泌體,抑制各種心肌細(xì)胞進(jìn)程,包括受體酪氨酸蛋白激酶ERBB4介導(dǎo)的代謝。這兩種機(jī)制在心臟中都有核心作用,并可能有助于圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)展。值得注意的是,心臟特異性敲除(KO)Stat3或Ppargc1a的小鼠會(huì)發(fā)生圍產(chǎn)期心肌病。


總結(jié)


PPCM是一種復(fù)雜的疾病,有許多危險(xiǎn)因素和病因。鑒于對(duì)人類PPCM的發(fā)病機(jī)制知之甚少,因此PPCM的診斷很困難,建議早期進(jìn)行有針對(duì)性的篩查。廣泛的隊(duì)列研究,如ESC EORP PPCM登記,對(duì)提高我們理解PPCM的臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素和預(yù)后至關(guān)重要。此外,對(duì)過(guò)去十年來(lái)易患PPCM女性遺傳因素的深入研究表明,有心肌病家族史的患者進(jìn)行遺傳評(píng)估可能是明智的。重要的是,與產(chǎn)后早期相比,妊娠晚期心血管系統(tǒng)發(fā)生了根本上不同的變化,而PPCM的根本原因可能與這些階段發(fā)生的變化或分娩引起的轉(zhuǎn)變有關(guān)。從機(jī)理角度來(lái)看,PPCM似乎是由繼發(fā)于血管功能障礙的心力衰竭引起的。對(duì)兩種PPCM小鼠模型的研究表明,圍產(chǎn)期的血管生成受到嚴(yán)格調(diào)控,對(duì)有害刺激敏感。來(lái)自這些動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)構(gòu)成了幾個(gè)臨床研究和建議的基礎(chǔ),盡管對(duì)如何將這些臨床前研究的觀察外推到患者身上的了解還很少。因此,需要對(duì)PPCM患者進(jìn)行機(jī)理研究,以進(jìn)一步了解PPCM的病理生理學(xué)。作者所在的研究小組發(fā)現(xiàn),來(lái)自PPCM患者的hiPSC-CMs在體外顯示出代謝障礙。妊娠激素在妊娠期間和妊娠之后調(diào)節(jié)了母體的新陳代謝和血管生成。綜上所述,妊娠激素可能是PPCM患者心臟中微妙平衡血管生成狀態(tài)和潛在不穩(wěn)定代謝過(guò)程之間的聯(lián)系。


參考文獻(xiàn)

Hoes MF, Arany Z, Bauersachs J, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC, Sliwa K, van der Meer P. Pathophysiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2022 Jan 11. doi: 10.1038/s41569-021-00664-8.


關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹,如下:

《JACC最新綜述——肥厚型心肌病的診斷與評(píng)估》

《美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志的最新研究——兒童心肌病的遺傳結(jié)構(gòu)》

《心衰防治,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)先行》

《兒童期與成人期肥厚型心肌病的臨床特點(diǎn)及預(yù)后差異》

《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》

《肥厚型心肌病中表型增強(qiáng)型MYH7特異性變異分類框架在基因檢測(cè)中的臨床應(yīng)用》

《Nature子刊最新研究——常見(jiàn)的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》


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